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1、CKD患者肾性贫血的管理,广州市第一人民医院 肾内科 陈敢,主要内容,肾性贫血的定义透析患者肾性贫血纠正的靶目标值肾性贫血的临床实践指南CKD贫血主要治疗措施 ESA治疗 铁剂治疗,贫血的定义1,贫血的定义：KDOQI（2006）的贫血诊断标准：外周血中血红蛋白（Hb）低于正常值的下限，可伴有红细胞计数（RBC），血球压积（Hct）的下降。贫血的诊断：男性：Hb13.5g/dL女性：Hb12.0g/dL,KDOQI 2006,肾性贫血的定义2,肾功能衰竭,E P O产生不足,肾性贫血,肾功能正常,红骨髓,E P O,红细胞生成正常,红细胞生成减少,血浆中尿毒症毒素干扰骨髓造血；或者破坏红细胞的
2、正常生命周期,EBPG 2004,影响CKD病人预后的主要因素,肾功能进行性减退，ESRD快速发生发展的心血管疾病,EBPG 2004,贫血是CKD发展的危险因素,早期EPO治疗延缓CKD的发展,NDT 2001；16：307,Ccr的变化（ml/min1.73m2/month）,P0.01 epoetin vs no epoetin,Epoetin（n=20）No epoetin（n=42）,EBPG 2004,贫血是CVD的危险因素,贫血是一般人群CVD的独立危险因素（ARIC研究）J Am Coll Cardiol 2002；40：27 贫血增加CVD病人的死亡率Am J Med 200
3、3；114：112贫血是LVH的危险因素，50%CKD和75%透析病人存在LVHAJKD 1998；32：S112,EBPG 2004,EBPG 2004,EBPG 2004,Levin A.Am J Kidney Dis 1999;34:125,贫血,LVH,贫血是LVH的危险因素,EBPG 2004,Hgb8.8g/dl,P=0.03N=432,Hgb8.8g/dl,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60,Time(months),Cumulative Proportion Surviving,血色素水平影响ESRD病人的死亡率,Foley RN，AJKD 1996；
4、28：53,EBPG 2004,纠正贫血改善ESRD病人的死亡率,透析病人的前瞻性研究显示生存率改善与血球压积的持续增加有关。Ma JZ.J Am Soc Nephrol 1999；10：610意大利5,000透析病人的登记资料示EPO治疗使相对死亡率降低30%。Locatelli F.Nephrol Dial Transplant 1998；13：1642,EBPG 2004,EPO与肾性贫血治疗,1906年 Carnot首先发现促红细胞生成素1986年 rHuEPO开始应用于临床1997年 美国NKF-K/DOQI发布1999年 欧洲EBPG发布2004年 欧洲新版EBPG发布2006年
5、新版NKF-K/DOQI发布,EBPG 2004,EPO治疗指征及靶目标值,指征：原则上出现肾性贫血即应开始治疗，国内往往开始较晚，常在b达90100g/L才用。靶目标值：DOQI指南(2001):Hb110120g/L,Hct0.330.36欧洲指南:Hb110/,Hct0.33DOQI指南(2006):Hb110/,不超130/国内多数病人仅维持Hb100g及Hct0.30,EBPG 2004,EPO的使用方法,初始用量：美国DOQI指南：皮下注射每周80120IU/kg欧洲指南：每周50 150IU/kg。贫血重、高血压不重剂量宜偏大，反之偏小根据Hb与Hct调整用量，每月Hb上升速度以
6、1020g/L为宜 维持剂量：因人而异,一般约为起始量的2/33/4。,EBPG 2004,EPO抵抗原因及处理,每周皮下注射300IU/kg(每周20000IU)以上仍不能达到或维持Hb目标值时，即为EPO抵抗。EPO抵抗原因甚多，以铁缺乏最常见，分为绝对铁缺乏及功能铁缺乏。补铁治疗后，最适SF为200500g/，不超过800/；最适TAST为0.30.4，不超过0.5。静脉补铁优于口服补铁，蔗糖铁罕见过敏反应，也不易引起急性铁中毒，最安全。,EBPG 2004,EPO治疗中的副作用,约20%患者在治疗过程中出现高血压，若高血压控制不佳还可能发生癫痫。此时应及时给予或增加降压药物治疗。适当减
7、少用量，透析患者增加透析超滤量,均有助于降压。,最佳临床实践指南目的：为大多数患者达到临床最佳结果提供循证的推荐,EBPG 2004,EBPG 2004,EBPG 2004,表1证据分类分级 证据来源A 类证据或多个、类证据且结果均一致B 来自、类证据且结果基本一致C 来自、类证据但结果不一致D 缺乏证据或证据甚少,治疗CKD及ESRD患者贫血指南,欧洲EBPG NDT 1999 NDT 2004美国NKF-K/DOQI 1997 2000 2006 2007,EBPG 2004,欧洲EBPG European Dialysis and Transplant Association Europ
8、ean Best Practice Guidelines 美国NKF-K/DOQI The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,治疗CKD及ESRD患者贫血指南,EBPG 2004,KEY DIFFERENCE BETWEEN K/DOQI2006 AND K/DOQI2002、EBPG2004,EBPG 2004,1、哪些患者应该被评估和什么时候应该开始检查？2、什么是检查CKD患者贫血的适当方法？3、肾性贫血的诊断 1、什么是贫血治疗的适当的血红蛋白目标值？2、什么是贫血治疗时适当的铁目
9、标值？1、用刺激红细胞生成药物治疗贫血 2、贫血的铁剂治疗 3、贫血治疗应提供最佳的透析 4、贫血治疗除了铁剂外用维生素和辅助剂治疗 5、通过改善营养治疗贫血 6、贫血的输血治疗 1、不能达到或维持血红蛋白目标水平 2、抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血,贫血的评估,贫血治疗的目标值,肾性贫血的治疗,对治疗反应未如愿,EBPG 2004,贫血的评估,EBPG 2004,指南1 哪些患者应该被评估和什么时候应该开始检查？,贫血的评估,推荐 I.所有与慢性肾脏疾病(CKD)相关的慢性贫血患者,不管 是肾脏病哪一期，也不管是否要肾替代治疗都应该检 查治疗的可能性。CKD的 患者，当血红蛋白（Hb）浓
10、度经过年龄和性别校正后低于正常人Hb水平的平均值 两个标准差（即70岁的男性患者12.0g/dl N(证据水平B级),EBPG 2004,指南 2 什么是检查CKD患者贫血的适当方法？,贫血的评估,推荐.考虑对CKD患者开始用刺激红细胞生成药物(ESA)治疗之前,完成最初的临床和实验室评估，除了相对促红素缺乏外要评估贫血的其他可能原因。（证据水平C级）,EBPG 2004,指南 2 什么是检查CKD患者贫血的适当方法？,贫血的评估,推荐I.(续)评价贫血的实验室指标包括以下参数：-血红蛋白浓度-评价贫血的程度-红细胞指数红细胞平均体积(MCV)和红细胞平均血红蛋白量（MCH）-评价贫血的类型-
11、绝对网织细胞计数-评价红细胞生成活性-血浆/血清铁蛋白浓度-评价铁储存-以下任一项测定反映红血球生成时可利用的功能性铁：低色素性红细胞的百分比（HRC）N 血浆/血清转铁蛋白饱和度（TSAT）TSAT=血清铁100/TIBC 网织红细胞血红蛋白量(CHr)N-血浆/血清C-反应蛋白（CRP）-评价炎症（证据水平B级）,EBPG 2004,指南2 什么是检查CKD患者贫血的适当方法？,贫血的评估,推荐 NII.如最初的临床和实验室评估提出的那样，进一步检查应包括以下各项：,-评估胃肠道隐性失血-血清B12和红细胞叶酸浓度-血清/血浆的全段的甲状旁腺素（iPTH）浓度-白细胞计数，分类，和血小板数
12、-溶血试验（血浆/血清结合珠蛋白水平，乳酸脱氢 酶，胆红素，Coomb试验）-血浆/血清和（或）尿蛋白电泳/免疫印迹-血清铝-对某些患者进行Hb电泳和骨髓检查（证据水平B级）,EBPG 2004,指南3 肾性贫血的诊断,推荐I.如有以下情况，贫血的诊断最可能是由于促红素缺乏引起的：,-有明显的肾功能损害-在检查中除了CKD,未发现导致贫血的其他原因（证据水平B级）,贫血的评估,EBPG 2004,贫血的治疗目标,EBPG 2004,指南-1 什么是贫血治疗的适当的血红蛋白目标值？,贫血的治疗目标,推荐I.一般说来，CKD患者不管年龄,性别或种族应该维持的血红蛋白目标浓度为Hb110g/L血细胞
13、比容（Hct）33%-或在开始治疗的4个月内达到这个目标值。DOQI指南(2006):Hb110/,不超130/,EBPG 2004,指南-1 什么是贫血治疗适当的血红蛋白目标值？,贫血的治疗目标,推荐.确切的Hb浓度11g/dl的定义应该结合 每个患者，考虑性别，年龄，种族，疾病活动性和合并症。在HD患者中，透析前Hb浓度不要超过14g/dl，因为会引起透析后血液浓缩相关的不良后果。(证据水平C级),EBPG 2004,指南-1 什么是贫血治疗的适当的血红蛋白目标值？,贫血的治疗目标,推荐.有明显合并症的患者的最适Hb浓度可能不同：,有严重心血管疾病定义为纽约心脏协会充血性心衰分级中的级或级
14、以上(表2,附录C)的患者不推荐Hb浓度12g/dl,除非有持续严重的症状(如心绞痛)另当别论。(证据水平A级)除非有新的资料，糖尿病，特别是同时合并外周血管疾病的患者中，推荐谨慎小心升高患者Hb浓度到12g/dl的水平。（证据水平C级）在慢性低氧性肺部疾病的患者，可能从更高的Hb目标值获益。（证据水平C级）,EBPG 2004,指南 2 什么是贫血治疗时适当的铁目标值？,贫血的治疗目标,推荐.应该使CKD患者处于铁平衡中或有足够的铁 储备来维持(或达到)血红蛋白浓度11g/dl 血细胞比容(Hct)33%(证据水平B级),.,EBPG 2004,指南2 什么是贫血治疗时适当的铁目标值？,贫血
15、的治疗目标,推荐.为了达到和维持Hb浓度的目标值，应该给予所有 的患者足够的铁剂以达到以下目标值：,.,血清铁蛋白100ug/l低色素性红细胞20%,或网织红细胞血红蛋白量(CHr)29pg/cell。（证据水平B级）,在实践中，为了达到这些推荐的最低标准,有必要使所有接受治疗者达到以下目标值：,血清铁蛋白200-500ug/l低色素性红细胞2.5%(或TSAT30-40%,或CHr35pg/cell)（证据水平C级）,EBPG 2004,肾性贫血的治疗,EBPG 2004,指南1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐I.对所有血红蛋白（Hb）水平持续(即至少间隔两周测两次)低于
16、11g/l血细胞比容33%,已排除贫血其他原因(见指南I.2)的CKD患者，都应该给予刺激红细胞生成药物（ESAs）。这相当于：,CKD(1-5期)发生贫血的患者 CKD第5期接受血透或腹透治疗的患者肾移植患者有慢性肾功能不全和贫血(证据水平A级),EBPG 2004,指南 1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐.给药途径推荐根据被治疗的患者群和使用的ESA类型而定的,-对于HD患者来说，静脉内用药（i.v.）舒适、方便 可能更可取，但皮下注射(s.c.)能大大减少对ESA 的需要量。（证据水平A级）-未透析治疗的CKD患者和肾移植患者，从经济和实 用的理由，倾向皮下注射epo
17、etin beta(促红素)。-因为经济原因，透析患者皮下注射促红素更可取。（证据水平A级）,EBPG 2004,指南 1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐(续)-由于促红素（(Eprex,Erypo)皮下注射有引起CKD患者纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的危险，在欧洲的很多国家（包括欧盟的所有成员国）中，不允许皮下注射。（证据水平B级）,EBPG 2004,指南1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐.ESA的给药次数受多种因素影响，包括剂量，给药途径，治疗阶段，使用的ESA类型和被治疗的患者群。,-接受促红素或促红素静脉注射的血透患者，不 论在纠正或维持
18、阶段，每周应给药三次。没有证据 支持静脉注射促红素或促红素每周给药一次。然而在一些血透患者中，促红素皮下给药剂量频 率可以减至每周一或二次。（证据水平A级）-对于CKD腹透和肾移植患者，促红素在纠正阶段 每周皮下注射三次，维持阶段每周皮下注射一次。（证据水平C级）,EBPG 2004,指南1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐.用来纠正肾性贫血的ESA的开始用量与多 种因素有关，如贫血的程度和贫血的原因。,在纠正阶段ESA开始的用量通常应比维持阶段用量高2030。（证据水平B级）,EBPG 2004,指南 1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐.ESA的用量要根
19、据Hb的水平调整。,在纠正阶段，Hb水平应该每24周检测一次。起初的Hb水平的增长率应为每月12g/dl,Hb水平改变低于1g/dl的提示可能需要逐步调整每周总的ESA量的25（上调或下调）。如Hb水平增长速率每月超过2g/dl是不适宜的，应该暂时停用ESA或每周量减少2550。（证据水平C级）,EBPG 2004,指南 1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐(续)-在维持阶段，当Hb水平稳定时，每12月检测一次 Hb水平，对未接受透析治疗的CKD患者，间隔时间还可更长一点。Hb水平变化超过1g/dl提示需要逐步调整每周总的ESA量的25（上调或下调）和（或）根 据ESA的类型
20、调整用药次数。（证据水平C级）,EBPG 2004,指南 1 用刺激红细胞生成药物治疗贫血,肾性贫血的治疗,推荐.所有的CKD患者都应该严密监测血压，特别是刚开始用ESA治疗的患者直到Hb达目标值为止。CKD患者无论是否接受ESA治疗，血压控制的目标值应该是一样的。与ESA治疗相关的血压升高，可能需要以下一项或多项策略控制。,接受透析治疗的患者，增加超滤以减少细胞外液体量。但对于透析前Hb浓度在正常范围的患者超滤要 小心。对所有的CKD患者，可能需要开始降压治疗或增加已有的降压药物。特别是如果患者的Hb浓度迅速增加，ESA的量可能需要减少。（证据水平B级）,EBPG 2004,由于尿毒症患者口
21、服铁吸收差，所以在ESA维持治疗期间补铁以静脉给予为最佳。（证据水平A级）在最初6个月ESA治疗的过程中最佳静脉补铁剂量是 25150 mg/week(证据水平B级)应该规律地评价CKD患者的铁负荷状态在达到目标Hb值前后，应该每13月测定一次铁状态(证据水平C级),指南 2 铁剂治疗的建议,EBPG 2004,选择耐受性好的铁剂，一般认为蔗糖铁是静脉用铁剂中最安全的，其次是葡萄糖酸铁。（证据水平B级）,指南 2 铁剂治疗的建议,EBPG 2004,肾性贫血的治疗,推荐.在CKD患者中，常规补充低量的维生素并不能增加血红蛋白（Hb）水平。然而用治疗剂量的特定的维生素合并ESA治疗可帮助贫血的控
22、制。,指南 4 贫血治疗除了铁剂外用维生素和辅助剂治疗,维生素E治疗可以减轻氧化应激，这和氧化应激对ESAs治疗抵抗相关。HD前6小时给单次口服维生素E（1200IU）配合强化静脉注射铁剂，长期可以防止氧化应激相关的疾病。（证据水平B级）校正受损的维生素C状态能减少对ESA治疗的抵抗（低反应性）和加强对维生素E治疗效应。高剂量维生素C 静脉注射需要监测。（证据水平B级）常规补充叶酸或维生素B12对血透患者有充足的混合饮食者，一般并不必需。（证据水平B级）,EBPG 2004,肾性贫血的治疗,推荐I.CKD患者处于发生蛋白质-能量营养不良（PEM）的危险，应监测营养状况，PEM会 导致贫血。给与
23、维持性透析治疗的患者足 够的营养和透析，是预防和治疗CKD患者 PEM的重要组成部分。（证据水平C级）,指南 5 通过改善营养治疗贫血,EBPG 2004,肾性贫血的治疗,推荐.CKD特别是那些等待肾移植的患者，尽可能避免输红细胞。(证据水平B级),指南6 贫血的输血治疗,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,推荐I.当接受促红素超过300IU/kg/周(20000IU/周)治疗仍不能达到血红蛋白（Hb）目标浓度，或持续需要这么高的剂量来维持目标值的患者，应怀疑对刺激红细胞生成药物（ESAs）抵抗。（证据水平B级）,指南 1 不能达到或维持血红蛋白目标水平
24、,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,推荐.最常见的对ESAs不完全反应的原因是铁缺乏，绝对性铁缺乏或功能性铁缺乏和炎症性疾病。（证据水平B级）自己注射ESA的患者还应检查依从性。（证据水平C级）,指南 1 不能达到或维持血红蛋白目标水平,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,推荐(续)以下情况会引起对ESA治疗的明显的抵抗。应该评估和治疗（如治疗可逆）：,指南 1 不能达到或维持血红蛋白目标水平,慢性失血甲状旁腺功能亢进/纤维性骨炎 铝中毒 血红蛋白病(如和海洋性贫血,镰状细胞贫血)维生素缺乏(如叶酸或维生素B12缺乏)多发性骨髓瘤,骨髓纤维化其他恶性疾病营养不良溶血透析不充分某些药物的不
25、良反应如细胞毒和免疫抑制剂,血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。（证据水平B级）,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,由于这一事件的性质，这个指南没有依据循证医学分级推荐I.如果一个患者用刺激红细胞生成药物（ESAs）治疗4周出现以下情况，要高度怀疑纯红 细胞再生障碍性贫血(PRCA)：,指南2 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血,-虽然在继续ESA治疗中，突然，快速出现血红蛋白浓度下降0.5-1g/dl/周，或需要每周输红细胞12单位来维持Hb水平 血小板和白细胞计数正常网织红细胞计数10109/L否则，寻找其他对ESA治疗抵抗的原因。,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,推荐.由于存在抗红细胞生成抗体，要确诊PRCA需 要存在以下各项：,指南2 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血,严重的非再生性贫血（如推荐中详细说明的）骨髓穿刺检查有红细胞系再生不良的证据：1.正常细胞构成和2.成红细胞5%和3.幼红细胞成熟障碍的证据患者血清中证明有抗红细胞生成抗体。,EBPG 2004,对治疗反应未如愿,推荐.如果明确为抗体介导的纯红细胞再生障碍 性贫血，应停用所有形式的ESA和考虑免疫抑制剂治疗，应该给有并发症和（或）严重贫血的患者输血。,指南2 抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血,
