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1、作用于胆碱受体的药物,问题回顾1阿司匹林中毒的解救方法中常用到“口服大剂量碳酸氢钠（5g，每2小时1次）或静脉滴注4%5%碳酸氢钠溶液（以0.2g/kg计），并静脉滴注5%葡萄糖生理盐水，直至尿液呈碱性为止。为什么？2什么是首过效应。3什么是肝肠循环。,课前复习,课前提问,传出神经系统组成？1.自主神经系统:交感神经、副交感神经2.运动神经系统根据释放递质不同，传出神经可分为？胆碱能神经(cholinergic nerve)和去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve),课前提问,胆碱受体分为哪些亚型？分别分布在哪儿？M1：脑 M2：心 M3：平滑肌、腺体N1：神经节，肾上腺髓
2、质N2：骨骼肌M样作用？N样作用？M样作用：（-）心脏，血管扩张，血压降低，平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳等N样作用：肾上腺髓质分泌增加、骨骼肌收缩,本堂重点,代表药物,毛果芸香碱新斯的明有机磷酸脂类碘解磷定阿托品,作用于胆碱受体药物,第二节 拟胆碱药（cholinergic drugs）,一、胆碱受体激动药定义：与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：二、抗胆碱酯酶药,1.M,N 受体激动药(胆碱酯类)：乙酰胆碱2.M 受体激动药(生物碱类)：毛果芸香碱 3.N 受体激动药：尼古丁,1.易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明2.难逆性抗胆碱酯酶药
3、 有机磷3.胆碱酯酶复活药 解磷定,（一）M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱,胆碱能神经递质，现已能人工合成。化学性质不稳定，遇水易分解。,乙酰胆碱的临床应用,乙酰胆碱的药理作用过于广泛，选择性差，且在体内迅速被胆碱酯酶水解，故无临床应用价值，仅作为医学研究用的工具药,毛果芸香碱,（二）M胆碱受体激动药,是从毛果芸香属植物中提出的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能人工合成,重点,毛果芸香碱的药理作用,毛果芸香碱能选择性激动胆碱受体，产生样作用，其对眼和腺体的作用最为明显,1.对眼睛的作用(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降眼压 房水产生及回流,房
4、水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出经瞳孔到前房间隙经滤帘到巩膜静脉窦 体循环,(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,晶状体,毛果芸香碱的药理作用,眼,缩瞳,降低眼内压,调节痉挛,激动受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小,使前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉而进入循环，降低眼压,悬韧带松弛，晶状体因弹性回缩而变凸屈光度增加,腺体,毛果芸香碱能激动腺体的受体而增加其分泌，以汗腺和唾液腺最为明显,毛果芸香碱的药理作用,1、主要用于治疗青光眼，开角、闭角均有效2、虹膜炎，滴眼时应紧压内眦以防吸收3、全身给药
5、可用于阿托品等抗胆碱药中毒的解救,毛果芸香碱的临床用途P46,不良反应眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,二、抗AchE药及胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶（ChE，真、假-拓展知识）乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：？抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药作用机理:与胆碱酯酶亲和力大于Ach，结合物分解慢或者不分解，使酶失活。,（一）可逆性抗胆碱酯酶药 P47新斯的明（neostigmine）作用机制：新斯的明与胆碱酯酶结合后，形成复合物，此复合物水
6、解速度慢，导致胆碱酯酶长时期抑制，无法分解Ach，在相应部位出现Ach堆积。间接使得Ach作用放大，且可直接与骨骼肌运动终板N受体结合，加强骨骼肌收缩作用。当神经末梢损伤不能释放Ach后，新斯的明还能否起M样作用？,重点,（一）可逆性抗胆碱酯酶药,【药理作用】产生M 及N样效应,有相对的选择性;1.对骨骼肌兴奋作用最强。2.对胃肠道及膀胱平滑肌的兴奋作用较强。3.对腺体、支气管平滑肌、眼的作用较弱。,原因：A、抑制胆碱酯酶 B、直接激动N2受体，C、促进运动神经末梢释放Ach。,临床应用1、治疗重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。体内有抗Ach受体抗体，A
7、ch受体数目减少70-90%发病年龄：1040岁，女性男性。症状倾向于进行性加重。,病因：不明。研究发现病人体内Ach 释放量和chE活性并无异常，而是受体的数目、敏感性降低.实验观察到患者突触结构中，突触裂隙的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体总面积减少，从而减少了Ach分子作用于受体的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上遂出现肌肉的病态疲劳。,临床表现：眼睑下垂、肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者呼吸困难,2、腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速(M样的心血管抑制作用）4、肌松药的解毒,不良反应 治疗量时副作用较小。过量使用可致“胆碱能危象 禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者,
8、毒扁豆碱（physostigmine）脂溶性高,易透过血脑屏障,中枢作用明显,毒性较大.外周作用与新斯的明相似.外用滴眼可降低眼内压，治疗青光眼作用强而持久，刺激性大。其他抗胆碱酯酶药自学表2-3,（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药,有机磷酸酯类 有机磷与AchE结合牢固,酶失活,毒性强.主要用作杀虫剂,亦称有机磷农药。分类：1.剧毒类:如内吸磷(1059)和对硫(1605)；2.强毒类:如敌敌畏；3.低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。4.沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性 大,是神经毒气.用作化学武器。,重点,2005年11月21日上午，汕头市海门镇几十名村民怀疑因吃
9、了当地一菜园种植的西洋菜而出现不同程度中毒，吃了西洋菜后才出现恶心呕吐、腹泻、四肢无力、口水增多、大汗等症状。病情比较严重的男患者董某据其亲友介绍，当天上午他一人吃了将近半公斤西洋菜，中午便出现了上述中毒症状，当天深夜已神志不清、并且躁动，需要好几个人合力才能将他制服，经抢救目前大部分中毒者病情已经稳定。,西洋菜放倒数十人 医生怀疑是有机磷中毒,医生在检查中毒事件中年龄最小的岁女孩的病情,中毒机制:有机磷+AchE 酶失活 Ach 中毒症状.中毒数h.酶“老化”,难复活.一旦中毒,迅速抢救.,（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药,【中毒症状】一、急性中毒：经皮肤、呼吸、消化吸收 死因:呼吸肌麻痹.二、
10、慢性中毒 与临床症状不平行.药物一般无效,【中毒治疗】1.一般处理：应切断毒源，终止吸收 2.拮抗M样症状：及早、足量、反复注射阿托品。3.胆碱酯酶复活药合用治疗中度或重度中毒。,1.轻度中毒：M样症状为主2.中度中毒：M+N样症状 3.严重毒时：M+N+中枢症状,（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药,中毒表现1、急性中毒、1受体激动：口吐白沫、呼吸困难、大汗淋漓、大小便失禁、心律失常、BP(2)N2受体激动:肌束抽搐、震颤、肌无力(3)CNS:先兴奋，如不安、惊厥；后抑制，如意识模糊、共济失调、昏迷、呼吸麻痹，最终死亡,2、慢性中毒主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。,（三）胆碱酯酶复活药,碘解磷定（
11、pralidoxime iodide PAM）【药理作用】1.复活AchE，对老化酶复活效果差。2.能直接与游离有机磷结合,经肾排出。3.恢复酶活性,能迅速消除肌束颤动,对Ach无对抗 作用,故应合用阿托品,提高疗效.对昏迷也有疗效.,【临床应用】肌注、静注用于中度和重度急性中毒治疗,强调早期、足量及反复给药的用药原则.对慢性中毒病例无效.【不良反应】静注速度过快(每分钟超过500mg)每次剂量超过2克,可见头痛、乏力、眩晕、视力模糊、复视、恶心及心动过速等症状.,重点,有机磷酸酯类中毒的防治,预防：加强管理，心里沟通急性中毒解救：消除毒物使用解毒药及早、足量、反复使用阿托品同时使用ChE复活
12、剂慢性中毒的治疗,练习与思考,1将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？,1.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的MR，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）chE，使Ach增多发挥作用的，当神经被切除，Ach无释放，故不能。,第三节 胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药代表药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等，是从茄科植物颠茄、洋金花等提取的生物碱，化学结构相似，且具有旋光性。阿托品为消旋莨菪碱，东莨菪碱为左旋品,（一）胆碱受体阻断药,阿托品,作用于胆碱受体药物,重点,阿托品的体内过程,
13、口服迅速吸收，也可经粘膜吸收。主要为组织或肝内的酶水解。肌注后80以上的药物在12h内经尿排泄,阿托品的药理作用,心血管系统,心率,房室传导,血管与血压,腺体分泌-降低，口干、皮肤干燥,眼-扩瞳、眼内压升高,平滑肌松弛，解痉挛,中枢神经系统兴奋、焦躁不安,阿托品,M样抑制,阿托品的临床应用,1.抑制腺体分泌2.眼科3.解除平滑肌痉挛4.抗心律失常5.抗休克6.解救有机磷酸酯类中毒禁忌证:青光眼、幽门梗阻及前列腺肥大心肌梗死、心动过速及高热者慎用,阿托品的不良反应,常见的不良反应有口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、潮红、体温升高、排尿困难、便秘等,与阿托品比较，山莨菪碱和东莨菪碱区别？,山莨菪碱维持了外周（胃肠、腺体）的作用东莨菪碱维持了中枢和眼部作用,阿托品的合成代用品自学,二、N胆碱受体阻断药,（一）除极化型肌松药琥珀胆碱,（二）非除极化型肌松药筒箭毒碱,自学表2-5,
