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1、脑梗死与脑血管储备,南昌大学第二附属医院神经内科 徐丽君,主要内容,脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死,脑缺血病理生理演变过程,脑血管缺血,级联式损伤：如能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、炎性反应、自由基生成、凋亡基因激活等。,神经细胞损伤,onset,3hour,6hour,48hour,7days,目标1:血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带,目标2：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带,目标3：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生,一个治疗缺血性卒中的药物，必须满足部分或全部治疗进程目标,治 疗 目 标,脑对缺血的代偿,平均灌注
2、压(mmHg),主要内容,脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死,脑血管储备,脑血管储备,血流储备 结构储备 代谢储备 功能储备 化学储备,小血管的扩张,侧支血管开放和新生血管形成,逆转右移的脑动脉自动调节曲线,提高预适应能力,脑循环储备力失代偿，神经元功能出现异常，通过脑代谢储备力作用维持神经元正常代谢,侧支循环,一级侧支循环,二级侧支循环,前交通动脉,后交通动脉,（ACOA）,（PCOA）,眼 动 脉,（OA）,皮质软脑膜,吻合血管,颈外动脉分支的代尝,结构储备侧支开放、新生血管,David S,Liebeskind,MD.Collateral
3、Circulation.Stroke.2003;34:2279-2284.,三级侧支循环 新生血管,脑内小血管吻合支,原发性侧支循环,继发性侧支循环,Willis环形态类型,MRA显示Willis环形态有4种类型型：Willis环完整；44.31型：Willis环前循环完整,后循环不完整；41.92型：Willis环后循环完整，前循环不完整；6.59型：Willis环前、后循环均不完整;7.19,颈内动脉狭窄或闭塞时的侧支通路-一级侧支,颅内侧支通路,David S,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.,颈内
4、动脉严重狭窄时若发生脑梗死，则：具有Willis环侧支循环 者临床症状较轻；(2)具有前交通动脉者较具有后交通动脉预后好；(3)同时具有前交通动脉和后交通动脉较单纯具有前交通动脉预后好。,右侧颈内动脉闭塞侧支循环一级侧支,A右眼动脉颅内化频谱B右侧ACA血流增快 方向逆转C前交通动脉血流增快D右MCA微栓子E右ICA闭塞FMCA正常G、H左VA盗血,(Georgios Tsivgoulis Stroke.2007;38:1245.),颈内动脉闭塞,颈内动脉纤细,在动脉的终末端,相邻血管交叉支配同一个区域，正常情况下这些血管并不是完全开放。脑内小血管的吻合支也比较广泛,二级侧枝循环,MCA狭窄或
5、闭塞时的侧支通路-二级侧支,a.后交通动脉；b.大脑前动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；c.大脑后动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；d.大脑后动脉和小脑上动脉的覆盖丛；e.小脑动脉末梢的吻合；f.前交通动脉。,David S,Liebeskind,MD.Collateral Circulation.Stroke.2003;34:2279-2284.,大脑中动脉闭塞，环不完整,我院大夫，无后遗症,大脑中动脉狭窄，环完整，预后好,后循环闭塞-基底动脉尖综合征,MCA狭窄或闭塞时侧支循环情况-二级侧支,MCA狭窄或闭塞,MCA区供血障碍,软脑膜吻合血管开放,同侧VACA、VPCA增快,MCAACA占优，以V
6、ACA增快为主,深穿动脉为终末支且管径小很难形成吻合支，VACA、VPCA无变化,狭窄程度不同，侧支开放不同,侧支循环好者预后佳,姬卫东，徐丽君。中风与神经病学杂志，2008；1,Andrei V.Alexandrov，et alStroke November 2007，3048,屏气试验MCA闭塞的盗血现象,CT灌注：左增加，右下降,屏气后右血流下降48S后40CM/S-34CM/S,屏气后左血流增加48S后53CM/S-56CM/S,右MCA闭塞,颅内动脉狭窄支架成形术对脑血管储备力的影响,缺血区血管新生需要一定的时间 临床如何促进三级侧支循环的建立，是缺血性卒中治疗新的亮点,狭窄或闭塞时
7、侧支循环情况-三级侧支,脑底异常血管网（Moya-Moya病侧支代偿）,PCA（绿箭）通过胼胝体背侧动脉与ACA（蓝箭）吻合,胚胎型PCA（绿箭）通过皮层软脑膜供应MCA皮层供血（红箭）,增粗眼动脉供应额叶（红箭）,脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）,期,期,期,期,期,期,脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）,脑底异常血管网（Moya-Moya病）,高血压患者精神应激脑血流改变,Tasneem Z Naqvi,Cardiovascular Ultrasound 2009,7:32,基础血流,应激3分钟后脑血流,高血压增加不明显或下降,正常人增加明显,ME
8、RCI急性卒中试验,目的：侧枝循环对脑梗死面积的相关性。方法：采用标准化的方法进行血管造影，评估侧支血流的等级。磁共振成像参数判定半暗带和最终梗塞灶大小。结果：血管未能再通的和待开放的侧枝循环血供差的患者梗塞灶面积最大。,Wade S.Smith,MD,PhD：Stroke.2005;36:1432-1440.,MERCI急性卒中试验,多元回归分析：待开放侧枝循环的程度是梗死灶扩大的一个独立的预测因素。侧枝循环对局部缺血的结果，取决于闭塞血管的位置、取决于患者本身的“血管储备”功能。,侧支循环开放程度与脑缺血范围和神经功能缺损严重程度相关良好的侧支循环可以减少发生卒中和TIA的风险，增加卒中后
9、可逆性脑缺血区的血液供应，保护脑组织，改善预后。Arch Neurol,2001,58(4):605-609.临床研究结果表明，随着侧支循环开放级别的升高，脑梗死的 数量和体积显著减少。Stroke,2004,35:1340-1344.血管狭窄程度在85%99%时，有侧支循环开放的患者2年卒中复发率为16.4%，而无侧支循环开放的患者为43.7%.,MERCI急性卒中试验,主要内容,脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死,Drug Research,Frey 在人尿中首次发现了该物质,Kraut 将其命名激肽原酶,Werle证实其水解酶特性,凯力康
10、成功上市,天普公司作为目标药物研发,Germany,China,激肽原酶的研究历程,激肽原酶激肽系统（KKS）,激肽原酶(激肽释放酶，kallikrein)激肽原(kininogen)激肽（kinin)激肽受体（kinin receptor)激肽酶（Kininase),Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and Inhibiting ApoptosisKallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemi
11、c Stroke by Promoting Glial Cell Migration andInternational Union of Pharmacology.XLV.Classification of the Kinin Receptor Family:from Molecular Mechanisms to Pathophysiological Consequences,Effects of a human urinary kininogenase(SK-827)on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral
12、 embolism in rabbits.Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells.,作用机制,活化PI3K磷酸肌醇三激酶,激肽原酶,血管新生,作用机制,激肽原酶,抑制神经细胞凋亡,活化蛋白激酶B(AKT),磷酸化Bad,1433蛋白,NO,氧化物、ROS产生,作用机制,激肽原酶,抗炎抗氧化,抑制MCP表达,阻止单核/巨噬细胞向炎症部位渗透,研究证据 已发表多篇SCI文章,激肽释放酶保护皮层神经元,研究证据 已发表多篇文章,Human Gen
13、e Therapy2006 Feb;17:206-219Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And Neurogenesis,促进血管新生,Cerebral Microcirculation 1992(6):497-502Effects of a human Urinary Kininogenase(SK-827)on Cerebral Microcirculation after Glass Bead-In
14、duced Cerebral Embolism in Rabbits,改善缺血区灌注,Hypertension2004 Feb;43(2):452-459Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke By Promoting Glial Cell Migration And Inhibiting Apoptosis,抑制神经细胞凋亡,Brain Research2008 Apr;1206:89-97Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in t
15、he subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rat,促进神经再生,Human Gene Therapy2006 Feb;17:206-219Kallikrein Protects Against Ischemic Stroke by Inhibiting Apoptosis and Inflammation and Promoting Angiogenesis And
16、 Neurogenesis,抗炎抗氧化,激肽原酶治疗缺血性脑卒中的作用机制,开通闭塞小血管,促进血管新生,抑制细胞凋亡,促进神经细胞再生,抗炎抗氧化,主要内容,脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死,全球首创 国家I类新药 凯力康（注射用尤瑞克林）,化学成分：激肽原酶；由238个氨基酸组成的糖蛋白；在肾小球远曲小管和血管极的上皮细胞产生来源于肾脏，从人尿中提纯；,（凯力康三维结构示意图）,双重作用机制，缺血性卒中全程治疗的理想药物,激肽原,激肽,激肽受体,生物学效应,促进血管新生,促进内源性神经再生,开通闭塞小血管,抑制神经细胞凋亡,建立侧支循环,促
17、进神经修复,尤瑞克林通过开通闭塞小血管，抑制神经细胞凋亡，快速挽救缺血半暗带；持续给予尤瑞克林治疗，可以促进缺血区血管新生和内源性神经再生，加速神经功能的恢复。,凯力康（尤瑞克林）,人体内激活的KKS（激肽原酶-激肽系统）,抑制神经细胞凋亡促进内源性神经新生,建立侧支循环,促进神经修复,尤瑞克林 凯力康,双重作用机制,开通闭塞小血管促进血管新生,具有大样本量RCT循证医学证据,RCT研究疗效分析（ADL75比例%）,P0.0001,P=0.0095,中华神经科杂志，2007,40(5)306-310,P0.01,P0.005,近3000例临床研究显示：尽早使用疗效更显著,有效=基本痊愈+显著进
18、步+进步,期临床数据,凯力康治疗急性脑梗死的RCT结果证明,即时疗效明显，能快速改善神经功能缺损，促进肢体运动功能恢复,长期疗效显著，有效促进患者日常生活能力恢复,凯力康对缺血性脑卒中具有确切的临床疗效,治疗急性脑梗死的不良反应,治疗急性脑梗死注意事项,有药物过敏史或者过敏体质者慎用。需密切观察血压，缓慢滴注，控制在30分左右滴完。出现血压明显下降，立即停止，进行升压处理。本品与ACEI协同降压作用，应禁止联合使用。本品溶解后应立即使用。尚无尤瑞克林与溶栓药物联合用药的研究资料。,病例分享,63岁男性，急性起病，既往有高血压病史；2010年11月4日20时 突发意识不清、右侧肢体活动障碍；21
19、时50分到达我院急诊科；22时10分完成头颅CT检查；22时50分完成颅脑MRI+MRA检查；23时50分完成血常规和凝血功能检查。浅昏迷，鼾声呼吸，呼之不应；双侧瞳孔不等大，右侧5mm，对光反射消失，左侧瞳孔2.5mm，对光反射迟钝；刺激后左侧肢体活动差，右侧肢体活动自如。,辅助检查,后循环梗死基底动脉尖综合症,二小时,三小时,缺血性卒中治疗策略,0-4.5小时识别是否卒中CT判定是否溶栓静脉rt-PA,4.5-9小时多模式影像学判定有无可挽救组织适合病例溶栓,9小时以上全面检查、充分评估卒中病因和发病机制判定分层诊断和处理康复、二级预防,2010中国急性缺血性卒中诊治指南,onset,3h
20、our,6hour,48hour,7days,目标1:血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带,目标2：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带,目标3：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生,一个治疗缺血性卒中的药物，必须满足部分或全部治疗进程目标,治 疗 目 标,溶栓药物降纤药物抗凝药物抗血小板制剂中药制剂,改善血液灌注,依据临床权威指南的治疗原则,目前临床依然缺乏能够满足全程治疗目标的多途径理想药物,治 疗 经 过,0时40毫克r-tPA静脉溶栓；0时15分意识转清，能回答问题，左侧瞳孔逐渐缩小，右侧肢体肌力3级，NIHSS评分8分；8时意识清楚，双侧瞳孔等大，右侧肢体肌力正常，NIHSS评分0
21、分。,24小时后生理盐水100ml+尤瑞克林0.15PNA 静脉滴注，连用14天。生理盐水250ml+依达拉奉30mg 静脉滴注，连用7天。拜阿司匹林片 100mg 口服 每日一次。辛伐他汀滴丸 10mg 睡前顿服。苯磺酸氨氯地平片 5mg 每日一次。,治 疗 经 过,治 疗 经 过,意识清楚，双侧瞳孔等大，右肢肌力正常，NIHSS评分0分。,卒中生存链（7D）,Detection(发现病人)Dispatch(派遣EMS)Delivery(快速转运)Door(到合适的医院)Data(临床资料)Decision(治疗决定)Drug(给药),A STROKE IS A BRAIN ATTACK.IT CAN CHANGE YOUR LIFE IN AN INSTANT.,谢 谢,我们能为防治卒中做些什么？,卒中是一场可以预防和应对的灾难,
