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1、心肌标志物临床研究新进展,新疆医科大学第一附属医院心脏中心新疆心血管病研究所 马 依 彤,1954年Karmen教授首先应用谷氨酸转移酶（GOT）诊断心梗；1955年应用乳酸脱氢酶（LDH）诊断心梗；1960年发现肌酸激酶（CK）可用于诊断心梗。1980年WHO提出CK、GOT、LDH、CK-MB为诊断AMI的指标；CK-MB被誉为诊断心肌损伤的“金标准”。80年代用肌红蛋白(Mb)诊断心肌损伤；发现了肌钙蛋白(Tn)是较为理想的标志物。90年代,CK-MB、Tn、Mb用于诊断急性冠脉综合征(ACS)；对ACS的危险分层、估计溶栓的再通和预后等。近来将CRP、高敏肌钙蛋白、Copeptic等也
2、列为ACS的标志物。,历 史 回 顾,理想的心肌标志物的特点,理想的心肌损伤标志物,在心肌中有较高浓度,其他组织中不易发现正常人血中检测不到,心肌损伤后快速升高,释放比例与心肌损伤程度一致以利于危险分层,血清中升高能持续数小时，便于诊断非持续升高，避免心肌再损伤时无法鉴别,有利于评价临床疗效,灵敏度和特异度高,检测不费时、成本不高、结果精密准确,血管内皮功能不全,炎症反应,心肌细胞缺血或坏死,动脉粥样斑块不稳定,血液动力学障碍,肝细胞生长因子HGF抗心磷脂抗体ACL,P选择素、MPO妊娠相关蛋白A、PAPP-A基质金属蛋白酶MMPsCD40配体 CD40L,肌酸激酶同工酶CK-MB、肌钙蛋白c
3、Tn脂肪酸结合蛋白H-FABP和肽素(copeptin)、高敏肌钙蛋白,B型脑钠肽BNPN末端前脑钠肽NT-proBNP肌钙蛋白cTn、脂联素APN,C反应蛋白CRP,高敏C反应蛋白 hs-CRP,髓过氧化物酶MPO,心血管疾病中多种具有策略指导意义的标志物,心脏标志物应用于急性冠脉综合征心脏标志物应用于心力衰竭心脏标志物应用于心血管疾病的危险分层,心脏标志物在心血管疾病中的应用,一、心脏标志物与急性冠脉综合征,在诸多临床生化指标中,CK-MB曾一度被认为是诊断AMI的“金标准”,已广泛应用多年。但是骨骼肌中亦存在少量CK-MB,当骨骼肌受损时CK-MB也会升高,因而对心肌损伤的特异性不高。随
4、着临床对心肌肌钙蛋白(cTn)的深入研究,发现其对心肌损伤的特异性和敏感性均优于CK-MB。cTn逐渐取代肌酸激酶同功酶MB(CK-MB)而成为判断心肌细胞损伤的金标准。,诊断AMI生化指标“金标准”的演变,检测心肌梗死的新敏感标志物,心肌特异性的肌钙蛋白I或肌钙蛋白T，已经成为诊断AMI必做的检查。肌钙蛋白诊断AMI的局限性是时间，只有在症状发生以后3-4小时，肌钙蛋白才可以在血液中被检测出来。近来的研究公布了两个最新也是最有前景的标志物，应用这两种标志物可以对AMI作出早期快速的诊断，克服了目前标准肌钙蛋白敏感性不足的缺陷。1、敏感性肌钙蛋白检测 2、和肽素和标准肌钙蛋白相结合,敏感性肌钙
5、蛋白和传统肌钙蛋白的比较,敏感性肌钙蛋白在诊断AMI时的应用,目前诊断精确度通过量化受试者操作特征曲线下面积（AUC）获得，四种敏感心肌肌钙蛋白测定显著高于标准测定：,敏感性肌钙蛋白在诊断AMI时的应用,新的生化标志物-和肽素(copeptin),C-terminal part of the vasopressin prohormone 血管加压素激素原的碳末端部分,Struck et Al.,Peptides 2005;26(12):2500-4 Morgenthaler et Al.,Clin Chem 2006;52:112-9,和肽素(copeptin)的临床应用,和肽素作为诊断标志物
6、的用途，临床用于对心血管疾病、肾病和肺部疾病以及休克和中枢神经系统的疾病和神经变性疾病的早期检测、诊断和病程监测。来自2009ACC最新报道，Copeptin在迅速排除急性心肌梗死的诊断方面有重要价值。通过检测人体内2个重要标记物：肌钙蛋白（代表心肌损伤）+和肽素（代表急性内源性应激）就可以显著提高AMI的早期诊断。,Copeptin 在急性心梗病人中的应用LAMP Study,Khan et Al.,Circulation 2007;115:2103-10,Copeptin 在心血管疾病诊断中的意义,Copeptin 在ACS诊断中的意义,AMI Unstable Cardiac but N
7、on-cardiacunknownAnginanot CAD,200150100500,Copeptin 和TnT在急性心梗中的应用对比,Copeptin/TnT 诊断急性心梗的敏感度对比,Copeptin能够提高早期对AMI的诊断（与标准肌钙蛋白结合AUC面积达0.96）。Copeptin与标准肌钙蛋白结合排除急性心梗的敏感度达97.7%，阴性预测值达99.4%。使用肌钙蛋白排除心肌梗死需要46小时，Copeptin与标准肌钙蛋白结合可改善AMI的早期诊断，给患者带来更多的临床获益。,Copeptin/TnT 诊断急性心梗的特点,二、心脏标志物与心力衰竭,反映心力衰竭的心脏标志物,B型脑钠肽
8、在心衰中的应用,BNP水平随心功能的升高而显著升高，与心衰生存指数（HFSS）呈负相关，r=-0.706,P0.0001,Koglin,et al.Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure.J Am Coll Cardiol,2001,38(7),1934-1941.,N末端B型脑钠肽原在心衰中的应用,NT-proBNP水平随随心功能的升高而显著升高,随左室射血分数的降低而显著升高，P0.0001,Olsson LG,et al.Progn
9、ostic importance of plasm a NT-pro BNP in chronic heart failure in patients treated w ith a-blocker:results from the Carvedilol Or M etop rolol European trial J.Eur J Heart Fail，2007，9(8):795-801,肌钙蛋白在心衰中的应用,研究发现肌钙蛋白可以预测心力衰竭患者的转归,血清cTnT与心衰患者生存率的关系,Lamb EG,et The significance of serum troponin T in p
10、atients with heart failure.Ann Clin Biochem,2004，41:1-9,脂联素在心衰中的应用,APN是一种具有胰岛素增敏作用的细胞因子，晚期心衰患者的APN水平增高，是心衰患者死亡的一个预测指标。,APN与心衰患者生存率的关系,Khett GN,et al.Prognostic importance of adiponectin examination for heart failure patients:the enduring value Killip classification.JAMA,2004,290:21642171.,三、心脏标志物与心血
11、管疾病的危险分层和预后判断,急性冠脉综合症的危险分层常用标志物,肌酸激酶同工酶CK-MB,脑钠肽 BNP,肌钙蛋白I或TcTnI或cTnT,C反应蛋白CRP,高敏C反应蛋白hs-CRP,N末端前脑钠肽NT-proBNP,常用心肌标志物,*x upper limit of normal,CK-MB升高水平同ACS患者6个月死亡率关系,Alexander JH et al.Circulation.1999;Suppl 1:1-629.,4.9%,5.7%,9.2%,12.6%,14.5%,19.9%,(n=5,681)(n=1,098)(n=294)(n=302)(n=249)(n=211),CK
12、-MB 水平,42天死亡率,831,174,148,134,50,67,%,%,%,%,%,%,ACS TnI升高同死亡率关系,Antman EM.N Engl J Med 1996;335:12342-1349.,BNP和NT-BNP对心梗后患者生存率的影响,C反应蛋白（CRP）在ACS中的应用,血浆C反应蛋白是血管炎症病变的生物标志物，其浓度增加与动脉AS斑块炎症反应程度相关，轻度增加也有临床变化。,Ridker PM.C-reactive protein:A simple test to help predict risk of heart attack and stroke.Circu
13、lation.2003;108:e81-e85.,hs-CRP 水平和 CHD 相对危险性,Ridker PM.C-reactive protein:A simple test to help predict risk of heart attack and stroke.Circulation.2003;108:e81-e85.,缺血修饰白蛋白IMA,髓过氧化物酶MPO,妊娠相关血浆蛋白APAPP-A,其他心脏标志物应用建议,在心血管事件危险分层和判断预后等方面显示了较好的价值，但临床特异性（应用价值）还需更多的临床研究去证实,白细胞介素6IL-6,2007年心脏标志物即时检验（POCT）的
14、专家共识,血清淀粉样蛋白SAA,肝细胞生长因子HGF,细胞间粘合蛋白1sICAM-1,抗心磷脂抗体aCL,CD40配体CD40L,髓过氧化物酶（MPO）和心血管事件的关系,不同浓度的MPO对ACS患者死亡率和非致命性心梗发生率的影响,CD40配体与心血管事件发生率的关系,不同浓度的CD40配体对ACS患者死亡率和非致命性心梗发生率的影响,妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）的应用,PAPP-A对ACS患者生存率的预测,胆固醇总量,白细胞介素6,高,低,低,高,中,中,白细胞介素6在心血管疾病中的预测价值,白介素6和胆固醇总量对发生缺血性心脏病危险度的预测,当可溶性细胞间粘合蛋白1(sICAM-1
15、)的基底水平260ng/dL时第一次心肌梗死相对发生率,未来心肌梗塞的相对发生率,跟踪研究的年数,细胞间粘合蛋白1(sICAM-1)对心血管事件的预测,心脏标志物的联合应用,某一心脏标志物并不仅仅在某一心脏疾病情况下才出现异常，而一种心脏疾病状态时常有几种心脏标志物先后都有异常变化，并且分别从不同侧面反映了心脏组织损伤或功能改变的情况；其优点有：,有助于早期发现心脏疾病（CHF、ACS）的患者,有助于患者得到早期诊断和治疗,有助于评估患者的预后,有助于提高心脏标志物临床应用的灵敏性和特异性,有助于监测病情变化,心脏标志物在缺血性心脏病诊断中的联合应用,肌钙蛋白、肌红蛋白和CK-MB的联合应用-
16、有助于快速鉴别非心肌梗死的胸痛患者，ESC2002胸痛指南中 推荐cTn联合CK-MB作为评价胸痛的常规检查肌钙蛋白与缺血修饰白蛋白的联合测试-在ACS早期cTn联合IMA提高了传统检查方法的诊断效能，美国 FDA已经批准IMA检测应用于cTnT阴性及心电图正常的患者中 排除心肌缺血心肌型脂肪酸结合蛋白与肌钙蛋白或CK-MB的联合检测-H-FABP与cTn或CK-MB联合用于AMI的早期诊断，只需就诊时和 就诊后1小时2份血标本即可判定AMI，最大限度的避免了漏诊,心脏标志物在缺血性心脏病预后判断中的联合应用,髓过氧化物酶与肌钙蛋白联合应用-可强烈预测随后发生心血管事件的可能性CD40配体及妊娠相关蛋白酶-A的联合检测对冠状动脉 斑块形态的预测作用-可明确ACS的危险分层，有助于早期发现不稳定斑块hs-CRP、肌钙蛋白及BNP的联合检测-三者联用可更好地对ACS进行危险分层，三项指标中升高的指标越 高，患者预后越差,总 结,心脏生化指标已在临床诊断和治疗中得到广泛应用。临床医生应根据病情变化正确选择检测项目,把握临床应用指征,掌握各标志物的临床意义并选择合适的检测方法，必要时采用不同标志物的联合应用，使生化标志物在心血管疾病的诊断治疗中发挥出更大的作用。两个最新也是最有前景的标志物：敏感性肌钙蛋白以及和肽素和标准肌钙蛋白相结合检测给急性心梗早期诊断带来了新的希望。,谢 谢！,
