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1、高质量降压对临床实践的启示,北京阜外医院,刘国仗,2009-05,高质量降压药,强效、长效、平稳降压 逆转靶器官损害 不影响糖脂等代谢 减少心血管事件与死亡,指南明确指出：降压是治疗获益的根本,2007年ESC/ESH高血压防治指南控制血压和降低总CV危险同样重要降压治疗的主要获益源自降低血压本身,与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占5%-10%）。,2007年ESC/ESH高血压防治指南：血压达标的标准更为严格,Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)2
2、8,14621536.,138 mmHg,82 mmHg,180,160,140,120,100,80,60,0,2,4,8,12,18,36,70,87,mmHg,第1年,周,收缩压,舒张压,173 mmHg,99 mmHg,第2年,第3年,第4年,拜新同组,利尿剂组,WHO/ISH推荐的目标收缩压,WHO/ISH推荐的目标舒张压,INSIGHT试验：高血压患者，拜新同有效降压达标,Morris J Brown,Christopher R Palmer,Alain Castaigne,et al.Lancet 2000;356:36672.,Mancia&Grassi 2002,基线,治疗后
3、,200190180170160150140130,血压水平(mmHg),血压水平(mmHg),收缩压,HOPE,PROGRESS,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,120110100908070,基线,治疗后,舒张压,INSIGHT,与其他试验相比较：INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效,2个及以上药物,HOT非洛地平,16%,84%,ALLHAT氨氯地平,INSIGHT拜新同,27%,73%,MJ Brown,et al.Lancet 2000;356:366ALLHAT Collaborative Research Group.J
4、AMA.2002;288:2981-2997Hansson et al.Lancet 1998;351:1756,相对于其他降压药物，拜新同的单药降压达标率更高,单个药物,37%,63%,降压药物的选择降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血压测量或动态血压监测确认最好选择1天服用1次、降压作用持续24小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好,Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.,2007年ESC/ESH高血压防治指南,T/P比率：FDA评价
5、降压药物疗效持久的金指标,FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比率不应小于50%-66%T/P比率越接近1越理想T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率,Rockville.MD.US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA,Elliott HL.J Cardiovasc Pharmacol.1994;23 Suppl 5:S26-30.,拜新同T/P比率很高，降压更平稳,拜新同 1氨氯地平2非洛地平缓释片3,0,20,40,60,80,100,120,30-45%,56%,56%,109
6、.3%,98.6%,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,J Hypertens Suppl.1994 Jul;12(5):S23-7.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57,Number 11/2002.1.American Journal of Hypertension,Volume 9,Number 7,July 1996,pp.633-643(11).,FDA对T/P比的最低要求,荟萃比较平均T/P比率：拜新同高于氨氯地平和非洛地平,Faiez Zannad,Agnes Matzinger,and Jerome
7、Larche,Am J Hypertens 1996;9:633-643.,收缩压 舒张压拜新同组,收缩压 舒张压氨氯地平组,收缩压 舒张压非洛地平缓释片组,从长效到平稳降压,越来越多的证据表明，仅仅控制血压水平还不足以保护靶器官，还应该平稳降压、减少血压波动。,Journal of Clinical Cardiology,2005.03.,60,80,100,120,140,160,180,8am,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,8,10am,动态血压（mmHg）,NO,YES,颈动脉基底膜厚度（IMT）mm/年,白昼血压变异15mmHg,白昼血压变异=15mmH
8、g,P 0.05n=286,Sander D,et al.Circulation.2000;102:1536.,平稳降压会降低对血管功能的损害,白昼血压变异与颈动脉基底膜的关系,白昼血压变异较大者，其颈动脉基底膜增厚的进展明显更快白昼血压变异较大者，其发生早期动脉粥样硬化的相对危险也大,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.05mm/年,0.11mm/年,Parat et al,J Hypertension 1998,BP(mmHg),H/SD=3.7,H=8.6,SD=2.3,h 均值,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index,SI)：降压
9、药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值,平滑指数（SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳,拜新同SI很高，降压更平稳,拜新同1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,3.74,3.77,1.22,1.15,1.12,0.92,0.8,0.7,0,1,2,3,4,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).Modern Journal of Integrated Traditional Chinese an
10、d Western Medicine 2005 J ul,14(13).Chinese Journal of Meddicinal Guide.2005 Volume 7.No.5(Serial No.40).Drugs Aging.2002;19(7):541-51.,高血压“晨峰现象”,Time of day,Blood pressure(mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al,1978;Mancia
11、et al,1983,SBP,DBP,血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”,心肌缺血myocardial ischemia心肌梗死myocardial infarction心源性猝死Cardiogenic sudden death中风stroke,Elliott WJ。Am J hypertens 2001;14:291S-295S,清晨!,Muller et al.N Engl J Med 1985;313:13151322.Marler et al.Stroke 1989;20:473476.,血压晨峰：与卒中、心梗事件显著相关,i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制清晨血压疗效优
12、于氨氯地平,Munekazu Ryuzaki,Hidetomo Nakamoto,Eiichi Nishida,et al.J Hypertens 25:23522358.,INSIGHT：拜新同平稳降压，疗效持续24小时疗效，覆盖清晨时段,动态血压监测：拜新同治疗可在24小时内使收缩压和舒张压显著平稳下降，而且不影响心率,Mancia et al 2002,为什么平稳控制，拜新同做得更好？高科技控释技术，24小时平稳降压,Swanson DR,Barclay BL,Wong PSL,et al.American Journal of Medicine 1987;83(Suppl.6B):3-
13、9.,拜新同的控释技术的特点及优势,利用渗透压的差别而由释药小孔持续流出,其量以渗透进来的水量相等药物的释放不受胃肠蠕动及pH 值、进食等的影响,广东药学2003 年第13 卷第5 期.,临床常用长效CCB代谢情况比较,常用CCBs达峰时间及半衰期的比较,拜新同的达峰时间最长，起效平稳；控释剂型没有半衰期，因而疗效更持久。缓释硝苯地平的半衰期是6.73小时，和硝苯地平控释片有着本质差别,*J.Wu et al./Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)192196*Am J Med.1987 Dec 21;83(6B):10-4.其
14、他见各产品说明书：Norvasc USPI.Adalat USPI.PLENDIL(felodipine)USPI.,时间（小时）,24,72,48,血药浓度,不同制剂多次给药的药-时曲线示意图,0,控释制剂,长半衰期药物,缓释制剂,给药,给药,给药,中毒浓度,最低有效浓度,血浆浓度（ng/ml）,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),一级释放,零级释放,药物在一定时间内以一定质量释放，单位时间释放量恒定,药物在一定时间内以一定比例释放，单位时间释放量随药物服用时间递减,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后
15、时间(小时),血浆浓度（ng/ml）,控释技术使拜新同在体内达到零级释放,拜新同,普通降压药物,各种长效剂型的比较,长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。硝苯地平控释片能够真正做到平稳降压，且长期使用体内无蓄积，减少了不良反应。,证明了拜新同的安全性,ACTION试验,冠心病患者对拜新同耐受性良好,0,0.5,1,1.5,2,拜新同,安慰剂,Cardiovascular Drugs and T
16、herapy,2006;20:45,ACTION试验证实了拜新同的安全性,Poole-Wilson PA,et al.Lancet 2004-08-31.,危险人数硝苯地平控释片组对照组,拜新同治疗冠心病的安全性和有效性得以证实,INSIGHT：拜新同长期使用不影响心率,第1年第2年第3年第4年,J Hypertens 2002,20:545,心率,基线心率,时间,拜新同对交感活性的作用优于非洛地平,血浆去甲肾上腺素浓度(pg/ml),4003002001000,P 0.05,拜新同 n17非洛地平缓释片 n19,0,6,18,30,周,Can J cardiol 2002,18:1285,F
17、EVER：非洛地平不良反应高于安慰剂,*P0.001,Journal of Hypertension 2005,23:21572172,LEAD试验：不良反应发生率拜新同低于非洛地平缓释片,Roberta Romito,Maria Ida Pansini,Francesco Perticone,J Clin Hypertens.2003;5:249253.,拜新同组非洛地平缓释片组,拜新同水肿发生率低于氨氯地平,水肿发生率（%）,Am J Cardiol 2000;86:1182,拜新同60mg组,氨氯地平10mg组,P0.05,高质量降压药物,可显著减少心脑血管事件,危险因素阶段,靶器官损害
18、阶段,临床疾病阶段,高血压其它危 险因素,颈动脉中内膜增厚左室肥厚肾功能受损蛋白尿,心绞痛心肌梗死脑卒中肾功能衰竭心力衰竭周围血管疾病,早期、全程、高质量干预减少血管事件,高质量降压 减少心脑血管事件,拜新同治疗高血压使心脑血管事件发生率降低50%,34,17,0,10,20,30,50%,预期心脑血管事件,拜新同治疗组的心脑血管事件,心脑血管事件(例数/1000人年),FEVER:非洛地平不能减少致死性卒中、心衰、PTCA与CABG,*P均0.05,Journal of Hypertension 2005,23:21572172,新发心衰,顽固性心绞痛,任何卒中或TIA,致残性卒中,冠脉造影
19、,拜新同组终点事件的变化率(%),伴高血压的冠心病患者：拜新同显著降低各项心脑血管事件,*P 值均小于0.05,-50,-40,-30,-20,-10,0,Lubsen J,Wagener G,Kirwan BA,et al.J Hypertens.2005 Mar;23(3):641-8.,*,-38,FEVER:非洛地平不能减少新发糖尿病与肾衰,*P均0.05,Journal of Hypertension 2005,23:21572172,INSIGHT:拜新同显著新发减少糖尿病,0,2,4,6,1.3,3.0,2.1,5.3,痛风,外周血管疾病,P 0.01,P 0.01,4.3,5.
20、6,新发糖尿病,P=0.02,利尿剂联合用药,患者百分数(%),8,拜新同,Morris J Brown,Christopher R Palmer,Alain Castaigne,et al.Lancet 2000;356:36672.,INSIGHT：拜新同延缓肾功能恶化,Brown M,et al.Lancet 2000;356:36672.,*肾功能损伤定义：两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过25%,1.8,4.6,组间比较P 0.0001,5,4,3,2,1,0,硝苯地平控释片组,利尿剂组,肾功能损害发生率(%),INSIGHT：硝苯地平控释片显著减少肾功能损害的发生,B
21、rown MJ.Lancet 2000;356:366.,Hansson L,Lindholm L,et al.Lancet 1999;354:1751-1756,2.0,1.04,(0.86-1.26),0.67,0.77,(0.61-0.96),0.018,1.02,(0.84-1.24),0.84,0.95,(0.83-1.08),0.42,1.03,(0.89-1.19),0.71,0.98,(0.74-1.31),0.91,1.10,(0.90-1.34),0.37,0.78,(0.63-0.97),0.025,RR(95%CI),p,依那普利/赖诺普利更好(n=2205),非洛地平
22、/依拉地平更好(n=2196),0.5,1.0,心血管死亡率,心梗,卒中,主要心血管事件,总体死亡率,糖尿病发生,房颤发生,充血性心衰,STOP-2研究：非洛地平减少心梗不如ACEI,JMIC-B：对于高血压合并冠心病者，长效硝苯地平显著减少心绞痛入院,0,10,20,30,40,50,60,70,心绞痛入院,P=0.01,Yoshiki Yui,Eiji Shinoda,Kazuhisa Kodama,et al.Journal of Hypertension 2007,25:20192026.,发生率（）,ACEI组,硝苯地平组,大型循证试验比较,硝苯地平控释片的证据诸多，涉及多个领域,非
23、洛地平并无冠心病领域的证据,硝苯地平,氨氯地平,非洛地平,15000,20000,10000,5000,0,至2009年1月，PubMed上已发表的三种CCB研究数量,19935,2718,1324,研究数量,http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez,1996,2000,2001,2001,2003,2004,2004,2005,2006,2007,2009,厚积薄发，循证领航,小结,高质量降压药需具备强效、长效、平稳降压及安全性好降压获益来自于降压本身拜新同降压平稳，T/P比率和SI在常用降压药里最高，能理想控制晨峰血压。安全性优越，不良反应率低，能更有效的减少心脑血管事件,THANKS,
