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1、钙离子拮抗剂在急性冠脉综合征治疗中地位的再认识,南京医科大学附属杭州市第一人民医院 心内科王宁夫,钙拮抗剂,钙拮抗剂对心血管系统的作用:（1）通过负性肌力作用，降低体循环阻力，减轻左室后负荷以及减慢心率而降低心肌耗氧量。（2）扩张冠状动脉，改善心内膜下血流灌注，解除冠状动脉痉挛。（2）改善心室松弛和顺应性，有利于恢复左室舒张功能。（4）防止缺血心肌钙离子超负荷，改善缺血区血流灌注。（5）抑制血小板聚集。,钙拮抗剂,二氢吡啶类（硝苯地平、氨氯地平等）和非二氢吡啶类（地尔硫卓和维拉帕米）两大类。二氢吡啶类具有较强的血管选择性，引起更多的外周血管扩张和反射性交感神经兴奋。非二氢吡啶类具有更多的心肌选
2、择性，更多的负性肌力、负性变时作用和减慢房室传导的作用。,钙拮抗剂,两类钙拮抗剂都能预防冠状动脉收缩及降低血压钙拮抗剂抗心肌缺血作用是由于通过降低血压，减低心肌收缩力和减慢心率，从而减少心肌耗氧量的结果。钙拮抗剂能有效解除冠状动脉痉挛。,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,钙离子拮抗剂治疗治疗稳定型心绞痛的地位在稳步提高钙离子拮抗剂治疗治疗不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗的地位正在认识钙离子拮抗剂治疗治疗ST段抬高急性心梗的地位还不清楚钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在临床中的地位需要再认识,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,2003年ESC:ST段抬高急性心肌梗死指南钙拮
3、抗剂在急性心肌梗死时早期应用可能有害.在急性心肌梗死时早期不应常规应用.2003年ACC AHA:UA/NSTEMI没有禁忌症的病人已经应用足量硝酸酯类和倍它受体阻断剂仍有心绞痛再发,口服长效钙拮抗剂.,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,2003年ESC:急性心肌梗死二级预防钙拮抗剂,一般认为当使用倍它受体阻断剂存在禁忌时,尤其是存在COPD时,可以考虑使用维拉帕米或地尔硫卓,但当心室功能受损时慎用.二氢吡啶类药物不能改善预后,除非有明确临床指征,一般不宜选用.,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,2007年ACC AHA:UA/NSTEMI没有禁忌症的病人已经应用足量硝
4、酸酯类和倍它受体阻断剂仍有心绞痛再发,口服长效非二氢吡啶钙拮抗剂(Class Ia,C级推荐).可以考虑用长效非二氢吡啶钙拮抗剂替代倍它受体阻断剂(Class Ib,B级推荐)严重变异型心绞痛病人可以使用硝酸酯类与二氢吡啶和非二氢吡啶两类钙拮抗剂联合治疗(Class Ia),钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,2007年ACC AHA:UA/NSTEMI用于冠脉痉孪引起的心绞痛女病人服用可卡因有高血压或窦性心动过速者可以临时服用钙拮抗剂(Class IIb,C级推荐).X综合征可以使用硝酸酯、倍它受体阻断剂和钙拮抗剂或联合使用(Class I,B级推荐)。没有心绞痛者不推荐。,钙离子
5、拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,虽然CCB种类作用不同,但在UA/NSTEMI中尚没有表明哪一种比另一种更优越.维拉帕米和地尔硫卓有益的证据最多.CCB的有益证据是由于减少心肌氧耗、改善血流。CCB的副作用包括低血压、HF加重、心动过度和A-V阻滞。,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,CCB可以用于对硝酸酯或 受体阻滞剂无反应或耐受病人及变异型心绞痛病人，控制心绞痛发作。在没有联合应用 受体阻滞剂时避免应用快速释放、短效的二氢吡啶（心痛定）。肺水种和严重LV功能不全时避免应用维拉帕米和地尔硫卓。受体阻滞剂与CCB联合使用时应谨慎。因为负性肌力和传导阻滞。,钙离子拮抗剂治疗急
6、性冠脉综合征在指南中的地位,在ESC2007年的NSTE-ACS指南1609页部分指出：“There are only small randomized trials testing calcium channel blockers in NSTE-ACS.Generally,they show efficacy in relieving symptoms that appear equivalent to betablockers”,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,2.在ESC 2008STEMI 指南2934页第6部分指出：“Trials with dihydropyridi
7、nes have failed to show a benefit in terms of improved prognosis;they should,therefore,only be prescribed for clear clinical indications such as hypertension or angina.”,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,在ACC/AHA2007年不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗指南e43页部分指出“Amlodipine and felodipine are reasonably well tolerated by patients
8、with mild LV dysfunction,although their use in UA/NSTEMI has not been studied.The CCB evidence base in UA/NSTEMI is greatest for verapamil and diltiazem。”,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在临床中的地位,实用内科学第12版（P1478）不稳定心绞痛治疗钙拮抗剂与倍它受体阻断剂一样能有效减轻症状。但所有的大规模临床试验表明钙拮抗剂用于不稳定心绞痛治疗不能预防急性心梗的发生和降低死亡率。在使用硝酸酯和倍它受体阻断剂后，钙拮抗剂可作为治疗持续性缺血的
9、次选药物。,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在临床中的地位,2006实用内科学第12版（P1478）变异型心绞痛治疗钙拮抗剂治疗变异型心绞痛的疗效最好。本类药物可与硝酸酯同服，但维拉帕米或地尔硫卓与倍它受体联合使用则有过度抑制心脏的危险。停用本类药物时宜逐渐减量然后停药，以免发生冠脉痉孪。不宜选用起效缓慢的钙拮抗剂如氨氯地平。,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,JSH2009年日本高血压指南钙离子拮抗剂治疗心绞痛治疗适应症首选治疗冠脉痉孪引起的心绞痛长效钙离子拮抗剂适用于高血压合并休息或劳力型心绞痛(无论是冠脉狭窄还是痉孪)心绞痛机制不清时选择钙离子拮抗剂和倍它受体阻断剂陈旧心梗血压
10、130/80mmHg,降压不理想者,应用长效钙离子拮抗剂,钙离子拮抗剂治疗急性冠脉综合征在指南中的地位,JSH2009年日本高血压指南尽管所有钙离子拮抗剂均有抗心绞痛疗效,但推荐使用长效CCB,理由:反射性窦性心动过速发生率低不需要经常根据心绞痛时间调节服药时间降压平稳,避免血压快速降低,使严重狭窄的冠脉供血进一步减少,SFDA批准氨氯地平冠心病新的适应症,new,ADALAT CC Extended Release Tablets PLENDIL Extended Release Tablets,new,氨氯地平中国和美国治疗的适应症,UA/NSTEMI药物治疗,抗心肌缺血治疗硝酸酯类受体阻
11、滞剂钙拮抗剂吗啡ACEI、ARB抗血小板与抗凝治疗调脂治疗,钙拮抗剂作用于UA,临床试验表明，钙拮抗剂治疗UA，并不能减少MI发生率和死亡率，但能改善心绞痛症状。UA时应用钙拮抗剂的适应证:（1）用受体阻滞剂和硝酸酯类后仍有心绞痛发作;（2）合并高血压;（3）冠状动脉痉挛;（4）不能耐受受体阻滞剂时可用地尔硫或维拉帕米。在应用地尔硫卓和维拉帕米时应注意病态窦房结综合征，房室传导功能障碍和心功能不全，肺水肿等禁忌证。,钙拮抗剂逆转IMT增厚的临床试验,MIDAS(JAMA 1996;276:785)VHAS(J Hypertens 1998;16:1667)PREVENT(Circulation
12、 2000;102:1503)INSIGHT(Circulation 2001;103:2949)ELSA(23th ESC Meeting,2001)ARES(J Hypertens 2001;19(suppl 2):S104),日本心血管疾病多中心研究-B,The Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Disease-B,JMIC-B试验,JMIC-B试验设计,ACEI组依那普利10-20mg/d 或 咪达普利5-10mg/d或赖诺普利10-20mg/d,0,1,2,3,观察时间（年）,研究结束,1650例,长效硝苯地平组20
13、-40mg/d,来自日本354家医院部分据冠脉造影诊断AHA标准，狭窄75%,Hypertens Res.2004;27:181-91,冠心病合并高血压患者,JMIC-B试验,长效硝苯地平逆转冠状动脉粥样硬化进展,（mm）,Hypertension.2005;45:1153-1158.,治疗后冠脉管腔最小直径变化,硝苯地平缓释片（n=83）,ACEI（n=79）,组间比较 P0.002,0.020.27 mm,0.120.27 mm,冠脉直径增宽,冠脉直径缩窄,P 0.001,P0.543,JMIC-B试验,长效硝苯地平逆转冠脉粥样硬化进展,Hypertension.2005;45:1153-
14、1158.,对中重度狭窄尤其有效,*与基线相比，P0.05*与基线相比，P0.01,0,0.1,0.2,0.3,21-30%,31-40%,41%,最小管腔直径的平均变化（mm),基线冠脉狭窄程度,0.09,0.12,0.27,*,*,（n=73）,（n=48）,（n=31）,JMIC-B试验,长效硝苯地平逆转冠脉粥样硬化进展,Hypertension.2005;45:1153-1158.,对轻-中度狭窄有效,基线冠脉狭窄程度,*与基线相比，P0.05,0,0.1,0.2,21-30%,31-40%,最小管腔直径的平均变化（mm),0.09,0.12,*,（n=73）,（n=48）,JMIC-
15、B试验,*与基线相比，P0.05,对于冠心病合并高血压患者长效硝苯地平显著减少心绞痛入院,J Hyper.2007;25:20192026.,ACEI组（n381）,长效硝苯地平组（n315）,JMIC-B试验,0,10,20,30,40,50,P=0.01,心绞痛入院率（）,PREVENT Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial,CCB对于动脉粥样硬化及临床事件发生率的作用,PREVENT：患者基线特征,Pitt et al.Circulation.2000:102:1503-10,
16、安慰剂,Pitt et al.Circulation.2000:102:1503-10,CCB,P=0.007,CCB显著延缓动脉粥样硬化进展,内膜中层厚度变化(mm),0.013,0.033,络活喜抑制动脉硬化显著优于安慰剂,Change in IMT(mm),0.043,0.033,0.023,0.013,0.003,0,-0.007,0,12,24,36,Months,Placebo(n=185),Amlodipine besylate(n=192),P=.007 between groups,PREVENT:苯磺酸氨氯地平对颈动脉粥样硬化的作用,N=27,478 observation
17、s.Average baseline IMT=0.95 mm.Data on file.Pfizer Inc.,与安慰剂相比，氨氯地平可以减慢颈动脉粥样硬化的进展,PREVENT：所有主要事件及血管重建术的发生率,Pitt et al.Circulation.2000.In press.,累计的事件/操作发生率(%),随访月数,氨氯地平(n=417),31%,P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂(n=408),CCB显著降低不稳定心绞痛及充血性心衰发生风险,累积事件发生率(%),随访月数,显著降低冠心病患者
18、不稳定心绞痛/充血性心力衰竭发生风险达35%,安慰剂,CCB,P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,Pitt et al.Circulation.2000:102:1503-10,35%,随访月数,安慰剂,CCB,P=0.001,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,累积操作发生率(%),显著降低冠心病患者冠脉重建术风险达43%,CCB显著降低冠脉重建术风险,Pitt et al.Circulation.2000:102:1503-10,43%,Me
19、ans SE;P value:adjusted for all baseline data and DBP change;*0.01 as compared to zero,mm/年,-0.0020,0,0.0020,0.0040,0.0060,0.0080,*,Nifedipine GITS(n=115),HCTZ/Amiloride(n=127),0.0077 0.0018,-0.0007 0.0020,P=0.003,进展,消退,INSIGHT:颈动脉IMT进展速度,ACTION患者基线特征,Poole-Wilson PA,Lubsen J,Kirwan B-A,et al.Lancet
20、 2004;364:84957.,ACTION研究的高血压亚组,高血压人群：52%,一级终点包括：全因死亡，心梗，心衰，致残性卒中，顽固性心绞痛，外周血管重建术,硝苯地平控释片改善内皮依赖性血管扩张能力,血管直径的改变,(%),安慰剂,18.8,10.0,P=0.04,10,20,0,硝苯地平,NORMALISE 试验设计,QCA,IVUS,应用血管内超声(IVUS)对冠状动脉斑块进行评估的研究,男/女性,年龄 32-82 岁,经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压(DBP 100 mmHg)IVUS 入选标准,安慰剂导入(2-6 w
21、k)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰剂,符合CAMELOT 患者,2 年,(n=274),络活喜 5-10 mg,斑块进展/逆转,依那普利 10-20 mg,QCA,IVUS,Nissen et al,for the CAMELOT investigators.JAMA.2004;292:2217-2226.,主要终点,心脏复苏PVD(新诊断)冠脉重建术,次要终点,CAMELOT 首次出现主要心血管复合事件:心血管死亡心绞痛/心衰/外周血管病操作住院非致死性心肌梗死卒中(致死/非致死)或 短暂脑缺血发作NORMALISE 动脉粥样硬化斑块体积变化百分比,主要终点,次要终点,主要终点的各独
22、立事件基线时已经植入支架的血管需血管重建全因死亡,CAMELOT/NORMALISE研究终点,Nissen et al,for the CAMELOT investigators.JAMA.2004;292:2217-2226.,NORMALISE 结果全部患者IVUS,P=0.31,P=0.001,P=0.08,粥样硬化体积百分比,全部患者基线情况：,络活喜 vs 安慰剂P=0.14依那普利 vs 安慰剂P=0.75络活喜 vs 依那普利 P=0.25,氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展,Nissen et al,for the CAMELOT investigators.JAMA.2004;29
23、2:2217-2226.,NORMALISE 结果全部患者与基线SBP均值血压患者IVUS,*P value by ANCOVA(adjusting for randomization stratum and baseline values as covariates).P value for change from baseline from least square mean using the same ANCOVA model.ANCOVA indicates analysis of covariance.Note:Since there were only 57 patients p
24、er treatment group in the stent stratum,the stent and non-stent intervention groups were combined into a stratum withcoronary intervention for the ANCOVA model.,The Covalent Group,Inc.,CAMELOT结果累积事件发生率,累积事件，比例,月,0,6,12,18,24,0,0.25,0.20,0.15,0.10,0.5,安慰剂依那普利CCB,No.at risk安慰剂655588558525488依那普利673608572553529络活喜663623599574535,19%,31%,15%,P=0.16,P=0.10,P=0.003,讨论,您认为钙离子拮抗剂在ACS治疗中的地位如何？钙离子拮抗剂长效制剂和短效制剂在治疗ACS中的区别？您在临床实践中，对钙离子拮抗剂在ACS应用时，和指南推荐有什么不同？,
