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1、GMP 认证检查中关键设备及工艺的验证,国家药品监督管理局药品认证管理中心梁 之 江 主任药师2002 年 9 月,验证的定义,证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的 各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。,验证的目的,保证药品的生产过程和质量管理以 正确的方式进行，并证明这一生产过程 是准确和可靠的，且具有重现性，能保 证最终得到符合质量标准的药品。,药品生产过程验证,指在完成厂房、设施、设备的鉴定和 质
2、控、计量部门的验证后，对生产线所在 生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该 生产过程是有效的，且有重现性。,验证内容,1、空气净化系统；2、工艺用水系统；3、生产工艺及其变更；4、设备清洗；5、主要原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加：1、灭菌设备；2、药液滤过及灌封（分装）系统。,设备的验证,1、制药设备的作用 药品生产工艺是以制药设备为支撑 的，制药设备是制药企业实施 GMP 的硬 件的重要部分，直接影响 GMP 的贯彻实 施。,设备的验证,2、设备验证的作用 验证是用文字证明一台设备或一项 工艺，能高度可靠并始终如一地生产出 具有某种预定质量的产品
3、。制药设备的验证，提供了工艺能高 度可靠地生产出符合质量标准的药品的 保证。,设备的验证,3、制药设备（又称制药装备），包括：*原料药机械及设备；*制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液 剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；*制药工艺用水系统设备；*药品检验设备；*药用包装机械设备；*与制药设备连用的计算机系统；等等。,设备的验证,4、什么是关键设备?在制药生产工艺中，与药物直接接触 的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要 组成部分及必要的技术支撑，也应视为关 键设备。,设备的验证,5、新设备在投产前须进行：设备安装确认、运行确认、
4、性能确认。对于所有已经确定的操作参数，能 明确和准确地由在线检查和成品化验加 以鉴定，保证设备能在正常运转范围内 达到规定的要求。,设备的验证,6、设备验证应注意的几个问题：（1）设备验证应纳入制药企业整个验证计划中；（2）对不同设备应详细地制定不同阶段的验 证方案；（3）根据设备的特性，制定再验证周期；（4）设备大修后，对影响产品质量的关键部 位进行再验证。（5）验证文件及记录作为验证档案，归档保存。,示例 设备清洗验证,1、根据规范要求，更换品种时，要认 真按清洁规程对设备、容器等进行清洁 和消毒。生产设备清洁是从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部 件）去除可见和不可见物质（活性成
5、 分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及 环境污染物等）的过程。为评价设备清 洁规程的效果，要进行清洁验证。,示例 设备清洗验证,2、验证目的：采用化学分析和微生物检测方法检查 按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物 量是否符合规定的限度标准，避免更换品 种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个 生产药品造成污染，从而有效地保证药品 质量。,示例 设备清洗验证,3、设备清洁规程（见 SOP 相关内容）。4、验证指标：（1）化学指标：前一品种残留量少于其日 剂量的 0.001。一般污染不超过 110-5（即 10 ppm）可见的残留量痕迹。（2）微生物指标：菌落数50个/棉签（300，000级洁净区）。,
6、示例 设备清洗验证,5、取样部位：接触物料最多的部位及最不易清洁的 部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖 内壁、搅拌桨、制粒刀等）。,示例 设备清洗验证,6、取样及样品处理 用棉签擦拭法取样。用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签 擦拭 25cm2 区域 面积，做微生物检查应先 将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取 棉签沾 无菌生理盐水，用 4 个棉签共擦拭取样 100cm2；做化学检查在每个部位取 3 个样，计算平均值。,示例 设备清洗验证,6、取样及样品处理 微生物检测：将取样的 4 个棉签放于 20ml 无菌生理盐水中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。化学检测：将棉签用乙醇（
7、水）稀释溶 解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光 度计测定吸收度，但同时要做空白试验校 正。,示例 设备清洗验证,7、对不同产品制定不同的分析方法（1）寻找该产品的最大紫外吸收波长；（2）作直线，进行回归分析：配置一系 列不同浓度溶液，分别测定吸收度（以浓 度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。（相 关系数0.99）。（3）重复操作检验方法回归率试验。,示例 设备清洗验证,8、验证实施 产品生产结束后，按该设备清洁规程 清洗后，按取样部位及方法的要求取样 检测。9、验证结果 微生物项目50CFU/棉签；化学项目100g/25cm2。,示例 设备清洗验证,10、结论 符合限度指标。该设备清洁后，可避免
8、前一产品对后 一产品的污染，可保证药品质量，予以确 认。验证小组成员签字。,示例 旋转式压片机验证,1、验证项目名称：旋转式压片机设备验证。2、验证目的：通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺 的评估。,示例 旋转式压片机验证,3、设备验证（1）予确认：对照设备说明书，考查 该设备的主要性能参数是否适合生产工 艺、维修及清洗等要求。予确认的主要考虑因素：设备性能如速度、装量范围等；符合 GMP 要求的材 质；便于清洗的结构；设备零件、计量仪表的通用性和 标准化程度；合格的供应商。,示例 旋转式压片机验证,（1）予确认：设备验证的确认内容：装配质量、整机装配情况、产品包装
9、、包装箱及箱内物品。（2）安装确认：包括计量和性能参数的确 认，确定该设备在规定的限度和承受能力 下能正常持续运行。,示例 旋转式压片机验证,安装确认的主要考虑因素：设备的规程是否符合设计要求；设计上计量仪表的准 确性和精确度；设备安装的地点；设备与提供的工程服 务系统是否匹配。安装确认的内容：机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配 套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片厚、速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作状况。,示例 旋转式压片机验证,(3)运行确认:在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作规程对设备的每一部 分及整体进行足够的空载试验,来确保该设 备能
10、在要求范围内准确运行并达到规定的 技术指标。运行确认的主要考虑因素：标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性；仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的 稳定性。,示例 旋转式压片机验证,运行确认的主要内容：性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95%；轴承 在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统 绝缘电阻、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料 流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全 保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装 置；压片工作室状况；技
11、术、工艺文件；技术图纸等。,示例 旋转式压片机验证,（4）性能确认：在运行试验稳定的情况下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。性能确认的主要考虑因素：进一步确认运行确认过程中考虑的因素；对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等；对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀 度等。,示例 旋转式压片机验证,性能确认的主要内容：片剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异；运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量；操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情 况；保养情况。,示例小容量注射剂的设备验证,注射剂是注解注入人体
12、的一种制剂，对 质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要 求外，还必须符合如下要求：1、无菌；2、无热原；3、澄明度；4、安全性；5、渗透性；6、pH值；7、稳定性。,示例小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂设备验证：对于新设备要从订购到正式使用与其 他剂型的设备一样分为予确认、安装确认、运行确认和性能确认四个阶段。对于原有设备的再验证或经过检修更 换部件后的仅需运行确认和性能确认，其 重点是性能确认。,示例小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂 常用的主要设备有：洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。在进行生产工艺验证前，必须首先进 行设备验证，以保证生产正常进行，从 而保证产品的质量。,示例小容量注
13、射剂的设备验证,1、洗瓶系统验证的主要内容：（1）洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射 用水的澄明度的要求；（2）压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合100 级洁净级别的要求；（3）干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热 穿透试验是否达到生产要求；（4）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水 样，检查澄明度及无菌情况是否符合要求。,示例小容量注射剂的设备验证,2、过滤器验证的主要内容：（1）滤棒孔径大小及滤速；（2）垂熔玻璃滤器孔径大小；（3）微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持 试验）及微生物挑战试验（生物指 示剂试验）。,示例小容量注射剂的设备验证,3、灌封机系统验证的主要内容：（1）灌封机药液灌
14、装量差异是否符合要 求？灌装速度应符合生产要求，且 无溅壁现象；（2）惰性气体纯度在99.9%以上；（3）安瓿空间充惰性气体后，残氧量应 达到设计要求。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容：（1）予确认：装量多少、灭菌过程中腔 室不同位置的升温情况、温度记录 系统的灵敏度和可靠性。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容：（2）安装确认：安装条件是否符合生产厂商的 要求；环境是否符合GMP的要求；电源、真 空系统、压缩空气检漏系统是否与设备匹 配；各种附件和备品的规格型号是否核对 登记并符合使用要求；计量仪表是否经过 校验（测温元件及记录仪必须校验）；非 关
15、键仪表是否有适当说明；使用说明和维 修说明书是否按规定归档。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容：（3）运行确认：按操作规程操作时运行 正常；真空系统、压缩空气系统是 否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通 道管路、排气管应畅通去阻；灭菌 柜运行所需的各种操作规程已制定 或已有草案。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容：（4）性能确认：热分布试验；热穿透试验。5、验证报告：上述各项工作结束后，将得到的数据和记录进行整理，对 确认的内容进行评价，得出验证结 论。,工艺验证,1、工艺验证的定义：工艺验证又称过程验证，是指与药品 生产有关的工艺过程的验证。药品生产质量
16、管理规范（1998年 修订）附录一中强调了“生产工艺及其变更”是药品生产过程验证的必须包括的内容。,工艺验证,2、常见的验证方式：根据产品工艺的要求以及原辅料变更、设备工艺变更等均需经过验证的规定，可 以分为四种类型：（1）前验证：正式投产前的质量活动，是指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证；,工艺验证,2、常见的验证方式（2）同步验证：生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证。从工艺实际运行过程 中获得的数据来确立文件的依据，以证明 某项工艺达到了预定要求的活动；（3）回顾性验证：用历史数据的统计分 析为基础，证实正式生产工艺条件使用性 的验证。,工艺验证,2、常见的验证方式
17、（4）再验证：一项工艺、一个过程、一 个系统、一个设备或一种材料经过验证并 在使用一个阶段以后进行的验证，证实已 验证的状态没有发生飘移。关键工序需要定期进行再验证。,工艺验证,3、影响药品质量的因素：符合规范要求的生产条件（包括厂 房和设备；合理的工艺处方；严格的质量标准和准确的检验方法；而生产过程的工艺验证却是保证工艺重 现性与稳定性的有效手段。,工艺验证,4、工艺验证项目的确定：根据具体产品的剂型及工艺要求来确定，采用 科学、切合实际的验证方法，制定合理的验证标 准。如：对无菌药品类，产品的灭菌、除菌过滤、设备的在线清洗和灭菌、内包装材料清洗和灭 菌、无菌灌封等的可靠性和与有效性是工艺验
18、证 的必选项目；而非无菌药品类（特别是固体制 剂），设备的清洗工艺验证是防止更换品种时发 生交叉污染，保证产品质量的主要验证内容。,工艺验证,5、工艺验证研究中考虑的因素：分析化验规程、仪器校准、重要的 支持系统、操作人员的资格（素质）、原辅料和包装材料、设备、设施、生产 场所（环境）及产品实际等。,工艺验证,6、工艺验证的侧重点：在无菌药品的各个剂型的工艺验证中，灭菌 工艺的验证是重要的工作部分，而灭菌工艺又依 托于灭菌设备，因此，灭菌设备的验证又是灭菌 工艺验证的另一个重要的工作内容。对非无菌药品，设备清洗的工艺验证，是保 证更换品种时不发生交叉污染，保证产品质量的 重要工作部分。,工艺验
19、证,7、小结工艺验证的内容：在药品生产过程中，以下各方面需要进行工艺验证，并在档案中有记录：（1）一些主要的生产与步骤，即对中间体产 品或成品的质量要求及特性能造成差异的生产 工序、设备、分析方法等。要用数据控制生产 工序，使其处于正常状态，使产品符合设计要 求。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容：（2）对一切新的工艺处方和方法或者改 动老工艺时，应连续进行监测、检查，证明该工艺符合原要求，进行再验证。（3）验证工作要按照已确定的方法进行 并有详细记录。对所有剂型的产品都要 收集足够的数据，保证验证工作的准确 性。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容：（4）对新引进的设备及仪器启用前，要验证其是
20、否达到原设计的技术参数。（5）在同时使用数台设备生产同一 批号的同一产品时，要验证几台设备 是否具有同一性能。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容：（6）要经常检查各级人员是否能遵守规定的 生产和质量检验规程，对操作人员要验证其操作 的正确性。（7）主要原材料供应渠道发生变化时，要重点 验证是否符合原制定的质量标准。（8）称量、测量、化验和记录设备应按照规定 的方法定时校正，并保持校正记录。,示例片剂工艺验证,1、粉碎工序：（1）验证项目：速度、型号、筛目、条件（2）评估项目：松密度、时间 2、予混合工序：（1）验证项目：转速、混合时间（2）评估项目：水分、含量,工艺验证,3、制粒工序：（1）验
21、证项目：搅拌条件及时间、干燥温 度及时间、粘合剂浓度及 用量（2）评估项目：水分、筛目分析、松密度,工艺验证,4、总混合工序：（1）验证项目：时间及不同取样点（2）评估项目：含量均匀度、水分、粒度分布、松密 度、色泽均匀度 5、压片工序：（1）验证项目：转速、压力、压片时间、每15 分钟取 样一次共 5 小时（2）评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出 度、含量、脆碎度,工艺验证,6、包衣工序：（1）验证项目：锅速、温度、喷射速率、包衣 液浓度及用量、手工加料量加料间隔（2）评估项目：片面、片重差异、溶出度 7、包装工序：（1）验证项目：装瓶、转速、时间、温度、湿 度（2）评估项目：外观、
22、装量差异、含量、溶出 度（或释放速率）,示例注射剂工艺验证,1、洗瓶工序：（1）验证项目：洗瓶水澄明度;压缩空气（微 粒、润滑油）;干燥箱或隧道式 干燥器;安瓿或玻瓶（2）评估项目：微粒检查符合注射用水要求;100级洁净级别要求;按设备验 证要求;澄明度、微粒、无菌检 查（染菌率0.1%）,示例注射剂工艺验证,2、配液及过滤工序：（1）验证项目：药液;过滤器;灭菌过滤前药液（不能灭菌查品）;灭菌前药液;管道清洗液（2）评估项目：澄明度、pH值、含量浸出性（无异物浸出）、起泡点试验（孔径、完整性）;微生物挑 战性试验（用于不能灭菌产品）;带菌量（根据产品自定限度）、细菌内毒素0.25-1EU/m
23、l;澄明度,示例注射剂工艺验证,3、灌装工序：（1）验证项目：灌封机；灌装半成品；惰性气体；无菌灌装（不能灭菌产品）（2）评估项目：装置、速度、封口质 量；澄明度、装置、封口质量、残氧量；纯度99.9%以上、澄明度；污染度0.1%,示例注射剂工艺验证,4、灭菌工序：（1）验证项目：蒸汽灭菌柜；蒸汽灭菌热穿透 试验；挑战性试验；灭菌物冷 却水质量（2）评估项目：热分布试验最冷点与平均温度 差2.5;无菌保证值大于 6;生物指示剂试验;大肠杆菌 1CFU/500ml,国健医药人才网祝大家在 GMP 认证工作中取得优异的成绩,旅游审美文化,7,陆游；沈园 城上斜阳画角哀，沈园非复旧池台。伤心桥下春波
24、绿，曾是惊鸿照影来。柴埠溪；情人岩,如笛卡儿所说:“同一件事情可以使这批人高兴的要跳舞,却使另一批人伤心的要流泪。”如菊花 中国与西方山水审美观的差异是十分明显的。在人与自然的关系方面，中国哲学主张“天人合一”，“物我一体”，而西方哲学则主张天人对立，物我对立。这种哲学观念的差异，必然导致山水审美观的分岐。一）、中国人特别关注山水景观所附载的人文美;而西方则关注山水景观本身的自然美 滕王阁序“落霞与孤鹜齐飞,秋水共长天一色。”“关关睢鸠，在河之洲，窈窕淑女，君子好逑”，车尔尼雪夫斯基这样来描写水:“水由于它的形状而显现出美,辽阔的、一平如镜的宁静的水在我们的心理产生宏伟的形象。奔腾的瀑布,它的
25、气势是令人震惊的,它的奇怪特殊的形象也是令人神往的。水,由于它的灿烂透明,它的淡青色光辉而令人迷恋,水把四周的一切如画地反映出来,把这一切屈曲地摇曳着,我们看到的水是第一流的写生画家。”,二）、中国人的旅游审美集中于抒情的印象重现;西方人的旅游审美则集中于风景的对象描写艺术家林风眠先生提出:东西风景画表现方法的不同,实则是东西风景审美不同。1，中国的风景画“尺幅之间见深远”,不讲究比例尺寸,更接近于概括与含蓄的真实。“图外有画,咫尺千里,余味无穷”、“只见片断,不逞全形”,以表现情绪为主,各家皆饱览山色而在情绪浓厚时一发其胸中之所积,所画皆系一种印象,从来很少对着画的。而西方的风景画是对象的描
26、写,以模仿自然为能事。2，中国国画采取非科学的“散点透视”方法,不重阴影明暗,不讲层次。立体感不强,虚实也不明晰,但却气韵生动,其内在精神与韵致得到充分表达,是谓神似。西画借助焦点透视法,重远近层次、阴影明暗,把模仿的逼真性(形似)作为衡量艺术成败得失的主要尺度。3，中国“天人合一”,高扬人的主体精神。认为艺术不在模仿自然,而在表达受自然感动之“心”;不在再现外物,而在抒情言志。而西方在于求真，在于再现外物。,三）、中国人的风景审美其目的在于舒适精神、怡乐性情;西方人的目的在于追求形式美的享受以及光感、色彩、空间感的真实性。中国南朝诗人陶弘景曾作诗:“山中何所有,岭上多白云。只可自怡悦,不堪持
27、赠君。”据说当时的皇帝几次邀请陶弘景下山做官,都遭到他的拒绝。为什么呢?陶弘景以此诗说明了其中的原委。还有陶渊明的:“久在樊笼里,复得返自然。”“采菊东篱下,悠然见南山。山气日夕佳,飞鸟相与还,此中有真意,欲辨已忘言。”等都让人感觉到中国古人的审美情趣所在。由此可见,中国人在旅游审美中以“自适、畅神”为宗旨,体现出重视人性自由的审美情调。自适、畅快是一种精神上的自我观照,是面对风景所产生的超功利的人性自由,是一种沉入竟境的心灵状态。而西方,因为深受自古希腊以来的形式主义美学思想的影响,十分看重物体的形式美。西方人认为“美”是一定数量关系的差异与统一所达到的和谐。比如雕刻艺术,西方曾概括出人体雕刻美的三个原则:头与全身比例为 17;重心在一只脚上;动作与肌肉要有柔化。总之,身体各部分,都应按一定比例来造型。所绘物象,立体、逼真,虚实分明如可触摸。,
