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1、应用ACEI优化冠心病的治疗-新指南与新证据慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,引 言,为了协助广大临床医师在临床实践中更好地运用基于循证医学的诊断、治疗和预防策略及方法，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组成专家组制订了慢性稳定性心绞痛诊疗指南。本指南是在收集循证医学证据基础上，参考国外广泛采用的指南，如美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）2002年修订的指南、美国内科医师学院（ACP）2004年指南和2006年欧洲心脏病学会（ESC）指南，结合我国实际情况制订的。目的在于为临床医师提供一个在一般情况下适于大多数患者的诊疗策略，从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和
2、预防。,心血管疾病死亡位居首位,17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。,在于为临床医师提供一个在一般情况下适于大多数患者的诊疗策略，从而规范慢性稳定性心绞痛的诊断、治疗和预防。,制订中国指南的目的,慢性稳定性心绞痛药物治疗,目的：预防心肌梗死和猝死，改善生存减轻症状和缺血发作，改善生活质量在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡积极处理危险因素,改善预后 改善症状 阿司匹林/氯吡格雷 硝酸酯
3、类药物 受体阻滞剂 钙拮抗剂 调脂治疗 受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂,治疗慢性稳定性心绞痛药物分类,阿司匹林/氯吡格雷 受体阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,改善预后的药物,类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施有益、有用或有效；类：关于某诊疗措施有用性或有效性的证据尚不一致或存在不同观点；a类：有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效；b类：有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和（或）有效；类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施无用或无效，在某些病例中可能有害，不推荐使用。,推荐内容分类,推荐内容分类,证据水平分级 A级：证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析；B级
4、：证据来自单项随机临床试验或非随机研究；C级：为专家共识和（或）证据来自小型研究。,改善预后的药物治疗建议,类：无用药禁忌（如胃肠道活动性出血、阿司匹林过敏或有不耐受阿司匹林的病史）者口服阿司匹林（证据水平A）所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2.60 mmol/L（100 mg/dl）（证据水平A）所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEI（证据水平A）心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用受体阻滞剂（证据水平A）,改善预后的药物治疗建议,a类：有明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI（证据水平B）对于不能
5、使用阿司匹林的患者，如阿司匹林过敏者，使用氯吡格雷作为替代治疗（证据水平B）有明确冠状动脉疾病的极高危患者（年心血管死亡率2）接受强化他汀类药物治疗，LDL-C的目标值2.07 mmol/L（80 mg/dl）（证据水平A）b类：糖尿病或代谢综合征合并低HDL-C和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗（证据水平B）,ACEI抗动脉粥样硬化理论基础和循证医学证据,NO 合酶受损,Ang II 致动脉粥样硬化的机制,Jacoby DS,Rader DJ.Arch Intern Med.2003;163:1155-64.,IL-6MCP-1PDGF,LOX-1,PAI-1TF,TGF-,V
6、CAMICAM,脂质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,内皮功能紊乱,Ang II,ACEI,Ang II 减少缓激肽增加Ang-(1-7)增加,NO 增加,ACEI改善内皮功能及抗动脉粥样硬化作用,VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质 合成 t-PA炎症 单核细胞粘附,VSMC=血管平滑肌细胞,Adapted from,Dzau VJ.et al.Drugs.1994;47(suppt 4):1-13,Ferrario CM,Strawn WB.Am J Cardiol 2006;98:121-128,Angiotensin Converting
7、Enzyme 2,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,ACE,ACE,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI(洛汀新),抑制,抑制,ACEI同时干预RAS和KKS系统发挥双系统保护作用,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,组织洛汀新、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ,et al
8、.Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,要回答的两个问题,在HOPE，EUROPA和PEACE研究中的终点是否具有一致性?ACE抑制剂的益处是否受患者的不同危险水平或基础治疗的影响?,试验,HOPEEUROPAPEACEOverall(95%CI),0.75(0.65,0.87)0.86(0.72,1.03)0.97(0.77,1.21)0.83(0.75,0.92),0.64 1.00 1.54,风险度,硬终点：心源性死亡,Lonn E.Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia,Pennsylvania，Dec
9、.11,2004,HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析,48.532.119.4100,危险度(95%CI),权重%,17%,试验,HOPEEUROPAPEACEOverall(95%CI),0.85(0.76,0.95)0.89(0.78,1.02)0.90(0.77,1.04)0.87(0.81,0.94),0.75 1.00 1.32,危险度,硬终点：总死亡,危险度(95%CI),Lonn E.Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia,Pennsylvania，Dec.11,2004,HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析,权重
10、%,43.131.825.1100,13%,全部试验证据,心梗,中风,全因死亡,事件率(%),支持 ACEI,ACEI,血运重建,支持安慰剂,安慰剂,7.5,6.4,2.1,15.5,8.9,7.7,2.7,16.3,0.86,0.86,0.77,0.93,0.0004,0.0004,0.0004,0.025,0.5,0.75,1.25,1,危险比,P,Pepine CJ,Probstfield JL.Vasc Bio Clin Pract.CME Monograph;UF College of Medicine.2004;6(3).,HOPE,EUROPA,PEACE,Vol 368 Aug
11、ust 12,2006,全因死亡率,OR(95%CI),安慰剂%,ACE-I%,Gilles R Dagenais.et al.Lancet.2006;368:58188.,0.5,1.0,2.0,EUROPA,PEACE,HOPE,总计,SOLVD-P,AIRE,SAVE,SOLVD-T,TRACE,总计,6.1 6.9,7.2 8.1,10.4 12.2,7.8 8.9,14.8 15.8,16.9 22.6,20.4 24.6,35.2 39.7,34.7 42.3,23.0 26.8,0.86(0.79-0.94),0.80(0.74-0.87),Gilles R Dagenais.e
12、t al.Lancet.2006;368:58188.,EUROPA,PEACE,HOPE,总计,SOLVD-P,AIRE,SAVE,SOLVD-T,TRACE,总计,OR(95%CI),ACE-I%,安慰剂%,4.8 6.2,5.3 5.3,5.9 7.5,5.3 6.4,4.9 6.9,6.8 7.2,9.1 11.4,5.1 6.5,7.5 9.9,6.3 8.1,0.82(0.75-0.97),0.77(0.67-0.88),0.5,1.0,2.0,非致死性心肌梗死,Gilles R Dagenais.et al.Lancet.2006;368:58188.,致死性和非致死性脑卒中,E
13、UROPA,PEACE,HOPE,总计,SOLVD-P,AIRE,SAVE,SOLVD-T,TRACE,总计,OR(95%CI),ACE-I%,安慰剂%,1.6 1.7,1.7 2.2,3.4 4.9,2.2 2.8,3.3 3.7,2.5 1.7,4.0 3.9,3.7 4.8,5.8 5.7,3.7 3.9,0.77(0.66-0.89),0.96(0.80-1.15),0.5,1.0,2.0,Gilles R Dagenais.et al.Lancet.2006;368:58188.,EUROPA,PEACE,HOPE,总计,SOLVD-P,SAVE,SOLVD-T,TRACE,总计,O
14、R(95%CI),ACE-I%,安慰剂%,1.0 1.7,2.5 3.2,3.0 3.4,2.1 2.7,8.7 12.9,14.0 17.2,26.2 36.5,8.6 12.6,14.0 19.4,0.77(0.67-0.90),0.66(0.60-0.74),0.5,1.0,2.0,心衰住院,Gilles R Dagenais.et al.Lancet.2006;368:58188.,EUROPA,PEACE,HOPE,总计,总计,OR(95%CI),ACE-I%,安慰剂%,4.5 4.7,6.5 7.1,7.6 9.4,6.0 6.9,5.4 5.6,12.4 12.0,5.6 6.3
15、,7.4 7.6,0.87(0.79-0.96),0.97(0.89-1.06),0.5,1.0,2.0,CABG,PCI,EUROPA,PEACE,HOPE,冠状动脉血运重建,ACEI可降低不同危险度患者的CV死亡、非致死性MI或卒中,试验,患者例数,PEACE,HOPE Total,AIRE,TRACE,SOLVD-P,SOLVD-T,SAVE,8 290 2.13,9 297 3.95,1 986 22.6,1 749 17.0,4 228 7.4,2 569 13.1,2 231 9.8,-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40,EUROPA Total,12 218 2
16、.60,危险比(95%CI),Gilles R Dagenais.et al.Lancet.2006;368:58188.,安慰剂组年事件率,P,0.328,试验,患者例数,安慰剂组年事件率,PEACE,HOPE Total,HOPE high risk,EUROPA medium risk,AIRE,TRACE,SOLVD-P,SOLVD-T,SAVE,8 290 2.13,9 297 3.95,3 114 5.98,3 975 2.41,1 986 22.6,1 749 17.0,4 228 7.4,2 569 13.1,2 231 9.8,-5 0 5 10 15 20 25 30 35
17、 40,HOPE lower risk,HOPE medium risk,EUROPA lower risk,EUROPA Total,EUROPA high risk,3 100 3.58,12 218 2.60,3 976 1.40,3 975 4.00,3 083 2.17,危险比(95%CI),Gilles R Dagenais.et al.Lancet.2006;368:58188.,ACEI可降低不同危险度患者的CV死亡、非致死性MI或卒中,0.328,P,ACEI的疗效不受基础治疗的影响,0.470,0.078,0.357,0.139,0.651,0.003,使用抗血小板药物 1
18、8 331 13.2 未使用抗血小板药物 3 184 17.9 使用降脂药物 9 489 10.6未使用降脂药物 12 026 16.4使用阻滞剂 11 323 13.4未使用阻滞剂 10 192 14.3使用以上全部药物 5 193 10.4使用以上一种药物 15 314 12.6使用以上两种药物 13 093 12.0未使用过以上药物 1 701 17.4有血运重建 10 394 11.5无血运重建 11 123 16.0血管重建抗血小板药 2 945 9.8降脂药阻滞剂血管重建但未使用抗血 7 447 12.3小板药，降脂药或阻滞剂,亚组,患者数,安慰剂组4年事件率,Gilles R D
19、agenais.et al.Lancet.2006;368:58188.）,交互作用P值,不合并心力衰竭或LV功能障碍的患者中使用ACE抑制剂的长期随机对照研究的荟萃分析,全因死亡,0.6,0.8,1.0,1.2,OR,QUIET,HOPE,PART-2,SCAT,EUROPA,PEACE,CAMELOT,Total,Cochran Q het P=.87,0.990.58-1.70,0.830.73-0.95,0.620.33-1.19,0.720.29-1.84,0.880.77-1.02,0.880.75-1.04,1.300.45-3.77,0.860.79-0.93,OR,Total
20、,95%可信区间,ARCH INTERN MED/VOL 166,APR 10,2006,0.6,0.8,1.0,1.2,OR,心肌梗死,QUIET,HOPE,Cochran Q het P=.87,Total,CAMELOT,PEACE,EUROPA,SCAT,PART-2,0.820.75-0.89,0.890.56-1.41,0.790.69-0.90,0.950.49-1.84,0.5750.22-1.49,0.770.66-0.90,1.000.82-1.22,0.560.26-1.18,OR,95%可信区间,ARCH INTERN MED/VOL 166,APR 10,2006,H
21、OPE,EUROPA,PEACE,CAMELOT,Total,Cochran Q het P=.48,MacMahon,因心衰住院,0.880.70-1.11,0.780.29-2.11,0.610.44-0.83,0.750.58-0.95,0.780.21-2.91,0.760.66-0.88,0.6,0.8,1.0,1.2,OR,OR,95%可信区间,ARCH INTERN MED/VOL 166,APR 10,2006,因不稳定性心绞痛住院,HOPE,QUIET,MacMahon,EUROPA,0.160.77-1.71,0.980.86-1.11,1.090.69-1.71,0.93
22、0.80-1.08,0.970.89-1.07,Cochran Q het P=.73,Total,0.6,0.8,1.0,1.2,OR,OR,95%可信区间,ARCH INTERN MED/VOL 166,APR 10,2006,QUIET,HOPE,SCAT,EUROPA,PEACE,CAMELOT,Total,Cochran Q het P=.48,0.940.78-1.14,0.850.76-0.95,0.620.32-1.19,0.960.85-1.08,0.990.88-1.10,0.880.65-1.19,0.920.87-0.98,血运重建,0.6,0.8,1.0,1.2,OR
23、,OR,95%可信区间,ARCH INTERN MED/VOL 166,APR 10,2006,0.770.68-0.88,0.820.70-0.96,0.650.51-0.84,Cochran Q het P=.13,Total,PEACE,HOPE,新发糖尿病,0.6,0.8,1.0,1.2,OR,OR,95%可信区间,ARCH INTERN MED/VOL 166,APR 10,2006,小 结,在HOPE，EUROPA和PEACE中不同的终点具有一致性。冠心病的患者中，ACE抑制剂的益处不受患者的不同危险度水平或不同的基础治疗的影响。只要患者可以耐受，在确诊为冠心病的患者中应使用ACE
24、抑制剂。,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定12年坚持探索的循证历程,他汀受到众多指南一致推荐,NCEP ATPIII（2001,2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA
25、/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（2006
26、）,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用他汀对动脉粥样硬化斑块的作用他汀对心血管事件的作用,从积累的循证证据到FDA批准的5个新适应征,ASCOT-LLA,CARDS,TNT,MIRACLPROVE IT,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,GREACE,中危 高危 极高危,美国FDA批准了立普妥针对心脏病患者的5种新适应征:,非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中；某些类型心脏手术；因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛；,美国立普妥产品说明书,各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,安慰剂,
27、80mg,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年结束）,3.3年（提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,安慰剂,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血压(n=10,305),阿托伐他汀剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P
28、0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS,et al.Lancet.2003;361:11491158.Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685696.Athyros VG,et al.Curr Med Res Opin.2002;18(4):220-228.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005
29、;352:1425-1435.Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1459-1504.Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559,阿托伐他汀积累的多项循证医学证据深刻影响了各指南的修订,2004年，NCEP ATPIII(2001)NCEP ATP3.5(2004)ASCOT的影响：10年冠心病风险10-20可选LDL-C100mg/dL(
30、原目标130mg/dl)PROVE IT：ACS等极高危患者可选LDL-C70mg/dL(原目标100mg/dl)2006年，AHA/ACC冠心病二级预防的更新版指南TNT，IDEAL：冠心病患者LDL-C 目标 100mg/dl(2.6mmol/L)，进一步降低至 70mg/dl(1.8mmol/L)是合理的,阿托伐他汀，用最多的研究影响了指南修订,他汀,已完成CV终点研究,影响指南更新的研究数目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005),阿托伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,依折麦布/辛伐他汀,10,5,4,1,0,0,0,0,CV终点研究数
31、据影响了最近的调脂治疗指南,1.Grundy SM et al.Circulation 2004;110:227-239;2.Smith SC et al.J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139;3.American Diabetes Association.Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41;4.National kidney Foundation.,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS
32、4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*,ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床研究项目入选患者超过80,000名,阿托伐他汀循证证据：贯穿动脉粥样硬化全程,同时，大量研究集中评价阿托伐他汀安全性,Newman et al,2003荟萃44个研究 9,416名患者1
33、0、20、40、80 mg和安慰剂入选研究于2001年11月1日前完成,Newman et al,2006荟萃49个研究*14,236名患者10、80 mg和安慰剂入选研究从1992年到2004年9月15日,1.Newman CB,et al.Am J Cardiol.2003;92:670-676.2.Newman CB,et al.Am J Cardiol.2006;97:61-67.,*包括Newman et al,2003的44个研究中的43个。,Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564,总结1：他汀地位得到瞩目,1、动脉粥样硬化
34、是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。2、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。ERIC TOPOL,中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,遵循指南 规范治疗,目前在我国的临床实践中，四大类改善冠心病预后药物的应用情况与“指南”仍有较大差距ACEI在急性冠脉综合征的患者使用率为72-88%ACEI在慢性稳定性心绞痛患者使用率更低,遵循指南，缩小与临床实践的差距，更好地改善患者的预后,根据指南管理患者,改善患者预后,Thanks for your attention!,
