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1、他汀用于卒中二级预防：已知与未知,他汀用于卒中二级预防的已知,已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀已知2：所有动粥性卒中需强化他汀治疗已知3：他汀用于缺血性卒中不增加脑出血,已知1和已知2：指南已明确推荐,2008 ESO指南和2011ESC/EAS指南均强调：非心源性缺血性卒中推荐使用他汀,2008 ESO卒中防治指南,2011 ESC/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507European Heart Journal(2011)32,17691818,I,A,2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的他汀治疗强调了
2、强化,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL,et al.Stroke.2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,推荐使用具有强化降脂效果的他汀,有动粥证据、LDL-C 100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀（I，B）,他汀用于卒中二级预防的已知,已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀已知2：所有动粥性卒中需强化他汀治疗已知3：他汀用于缺血性卒中不增加脑出血,虽尚未写进指南，但已有有力（荟萃分析）证据提示他汀与
3、脑出血无关,2012 最新荟萃分析：他汀治疗未增加颅内出血风险,31项他汀随机对照研究，共182,803例患者，其中活性治疗组91,588例，对照组91,215例,OR,1.08;95%CI,0.88 1.32 P=0.47,Stroke.published online May 15,2012;,进一步分析显示：ICH 风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关,2010荟萃分析：即使强化他汀治疗也未增加ICH风险,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Lancet.2010 November 13;376(9753):16701681,入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平
4、均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,他汀与颅内出血回顾性队列分析：他汀用于缺血性卒中患者不增加颅内出血风险,他汀治疗与颅内出血风险：HR：0.87(95%CI,0.65-1.17),17,872例急性缺血性卒中后接他汀治疗的患者，平均随访4.2年,对不同基线人群分析：他汀均未增加颅内出血风险,多变量回归模型分析：基线存在出血性卒中及口服抗凝药风险最大,Hackam DG,et al.Arch Neurol.Published online September 12,2011.,他汀对颅内出血有临界保护作用 HR 0.79（）,他汀与颅内出血回顾性分析
5、和荟萃分析结论,缺血性卒中患者使用他汀治疗不增加颅内出血风险基线存在出血性卒中及口服抗凝药物（如华法令）是导致颅内出血的最重要危险因素缺血性卒中使用他汀不必担心颅内出血，临床医生应依据指南继续为大部分卒中患者处方他汀,Hackam DG,et al.Arch Neurol.Published online September 12,2011.,他汀用于卒中二级预防的未知,未知1：他汀启动时机：是否急性期尽早启动？未知2：他汀是否具有神经保护作用？,他汀用于卒中二级预防的未知,未知1：他汀启动时机：是否急性期尽早启动？,目前尚未进行充分的RCT研究,他汀用于急性缺血性卒中的初步证据1大样本量研究
6、：评估卒中后院内启动他汀的疗效,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,与住院时未使用他汀者相比院内开始他汀治疗者1年生存率提高45%,生存比例,卒中后天数,使用他汀未使用他汀,P 0.001,住院后使用他汀 vs.未使用他汀,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,入院前使用他汀者住院期间停药死亡风险增加2.5倍,生存比例,卒中后天数,使用他汀未使用他汀
7、停药组,P 0.001,住院后停用他汀的影响,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,无论入院前是否使用他汀入院后越早启动他汀治疗预后越好,使用他汀的起始时间,死亡风险率,再次使用他汀的时间,死亡风险率,入院前已使用他汀者,入院前未使用他汀者,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,他汀类药物的使用存在“剂量-效应”关系,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低,未使用他汀,60mg
8、/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,Flint AC,et al.Stroke.2012;43:147-154,2012 最新Stroke杂志发表评论：高剂量他汀应该用于所有急性缺血性卒中患者,这并不奇怪，因为人们越来越认识到他汀的多效性至少在卒中后3-7天发挥重要作用。这些多效性大多呈剂量依赖，总体而言，这些呈剂量依赖的他汀多效性可改善半暗带血流，有助于血栓自溶，减少再梗塞的发生，降低梗死面积和改善临床预后。,Stroke published online May 8,2012,支持证据2：接受静脉溶栓者，卒中急性期的他汀治疗,Capp
9、ellari M,et al.Journal of the Neurological Sciences 308(2011)128134,回顾性研究：卒中急性期他汀治疗能否改善静脉溶栓预后？,入选178例卒中后静脉溶栓患者，其中：63例卒中后24小时内开始他汀治疗 42例卒中前开始卒中后持续他汀治疗 73例未使用他汀评估终点：卒中后3个月功能预后改善（MRS2）卒中后24-72小时的神经功能改善（NIHSS降低4分）卒中后72小时的症状性颅内出血,接受静脉溶栓的患者，卒中后24小时内启动他汀显著改善3个月功能预后,患者百分比（%）,（mRS2),（mRS2或死亡),P=0.015,P=0.006
10、,Cappellari M,et al.Journal of the Neurological Sciences 308(2011)128134,接受静脉溶栓的患者卒中后24小时内启动他汀显著改善24-72小时NIHSS评分,患者百分比（%）,（NIHSS降低4),P=0.005,P=0.066,（NIHSS降低4),Cappellari M,et al.Journal of the Neurological Sciences 308(2011)128134,卒中后24小时内启动他汀治疗未增加静脉溶栓治疗患者的颅内出血风险,Cappellari M,et al.Journal of the N
11、eurological Sciences 308(2011)128134,2011 综述对他汀用于缺血性卒中急性期的意见,目前无直接证据支持急性缺血性卒中早期启动他汀，指南未推荐急性缺血性卒中后立即启动他汀基于目前的共识：之前未接受他汀治疗者，卒中后48小时之内启动他汀是安全的；之前接受他汀治疗者卒中后应继续使用他汀,Expert Rev.Cardiovasc.Ther.9(10),(2011)：1305-1314,他汀用于卒中二级预防的未知,未知2：他汀是否具有神经保护作用？,不断积累的证据支持他汀的神经保护作用,系统性回顾和荟萃分析：他汀用于缺血性卒中动物模型的疗效,Systematic
12、review and meta-analysis of the efcacy ofstatins in experimental stroke,对他汀用于大脑中动脉梗塞的动物试验进行系统回顾及meta-分析评价指标：主要研究终点：梗死灶体积次要研究终点：神经功能缺损评分(NSS),International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,动物模型研究,结果：他汀显著减小梗死灶体积11.2%,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,11.2%,动物试验33项 大脑中动脉梗塞动物模型 472例,他汀显
13、著改善神经功能缺损评分(NSS)0.7,P0.0001,0.7,动物试验9项 大脑中动脉梗塞动物模型 132例,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,梗塞3小时内应用他汀梗死灶体积减小更多（37.9%）,1小时内用药,3小时内用药,6小时内用药,24小时内用药,7天内用药,梗死灶体积减小百分比,-30,20,70,120,37.9%95%CI，P0.001,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,动物试验6项 大脑中动脉梗塞动物模型 102例,2009 SPARCL再发卒中预后
14、分析：阿托伐他汀显著改善再发卒中的严重程度,SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估,安慰剂,阿托伐他汀,Goldstein LB,et al.Stroke.2009;40:3526-3531,临床研究,他汀降低再发卒中严重程度可能与神经保护作用有关,他汀治疗降低缺血性卒中严重程度的作用似乎与其降脂作用无关。他汀具有抗炎、抗凝和血管活性作用，同时可能具有神经保护和影响梗死面积的作用，这些作用导致急性卒中严重程度的降低,Goldstein LB,et al.Stroke.2009;40:3526-3531,2011荟萃分析支持他汀的神经保护作
15、用：他汀预治疗显著改善卒中患者功能预后,入选12项研究，卒中前使用他汀者共2013例，未使用他汀者共9682例他汀预治疗对卒中功能预后的影响及卒中亚型对治疗效果的影响，功能预后改善定义为mRS 02分,他汀预治疗与更好功能预后有关OR：1.62，P0.001,Alessandro Biffi,et al.Stroke.2011;42:1314-1319,TOAST亚型荟萃分析：小血管卒中预后改善最显著,0.4 1.0 2.0 3.0 4.0,大血管卒中,小血管卒中,OR P值,2.01（1.143.54）0.016,2.11（1.323.39）0.002,他汀预治疗对不同卒中亚型功能改善的影响
16、,功能改善,功能未改善,Alessandro Biffi,et al.Stroke.2011;42:1314-1319,他汀的神经保护作用机制探讨：与多效性有关,Q.Wang et al./Experimental Neurology 230(2011)2734,脑血流,eNOS活性,eNOS稳定性,抗血小板,抗动脉粥样硬化,有害的NO,抗炎症,有益的NO,脑缺血的神经保护,研究显示，高剂量阿托伐他汀提高受损的脑血管舒缩反应,36例血压得到控制的高血压患者，阿托伐他汀80mg治疗6个月。于基线、3个月、6个月及停药后45天TCD测定左右大脑中动脉(MCA)的血管舒张反应(VMR)。其中21例患
17、者基线VMR受损（70%）,右MCA-VMR（%）,Forteza A,et al.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2011:pp 1-6,左MCA-VMR（%）,入选后时间,入选后时间,VMR-所有(n=36),VMR70%(n=21),他汀预治疗对缺血性卒中患者脑血流再灌注的影响研究,31例缺血性卒中患者（其中12例应用他汀，19例未应用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响对急性缺血性卒中患者进行了2次MR扫描；分别为卒中发生后4.5小时内（tp1）和6小时（tp2）。依据tp1平均通过时间（MTT）延长并且tp
18、2恢复正常，确定再灌注区域对4种MTT阈值进行评估，以确保结果并未基于随意性阈值而得出,Ford AL,et al.Stroke.2011;42:1307-1313.,他汀预治疗显著改善缺血性卒中患者的脑血流再灌注,100,80,MTT=6秒,MTT=5秒,MTT=4秒,MTT=3秒,P=0.048,P=0.014,P=0.012,P=0.008,相对再灌注（%）,20,60,40,0,Ford AL,et al.Stroke.2011;42:1307-1313.,2012综述对他汀的神经保护作用述评,不断增加的证据提示他汀具有神经保护作用，可改善缺血性卒中功能预后但这些证据需要大型、随机、安慰剂对照研究的进一步证实,Cerebrovascular Disease and Stroke.Published online 24 February 2012.DOI 10.1007/s11936-012-0174-9,总结：他汀用于卒中二级预防,已知,所有非心源性缺血性卒中都要用他汀所有动粥性卒中需强化他汀治疗他汀用于缺血性卒中不增加脑出血,未知,他汀启动时机：急性期是否应尽早启动？不断积累的证据支持早期启动他汀他汀具有神经保护作用？不断积累的证据支持他汀具有神经保护作用,谢谢！,证据不断积累，探索仍将继续！,
