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1、他汀类药物的临床应用及安全性,一，他汀的作用机制,他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,他汀:HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶抑制剂,减少肝脏胆固醇的合成,HMG-CoA（3-羟基
2、-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂,LDL的代谢和清除增加,VLDL 转化成LDL的量减少,LDL受体上调,VLDL的产生减少,TC,LDL-C和TG减少,他汀类药物作用机制,二，他汀类药物六大功能,1，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。2，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。,二，他汀类药物六大功能,3，他汀可以通过降低
3、血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。,二，他汀类药物六大功能,4，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。5，他汀可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。6，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低1%，心血管死亡率将下降2%。,降低LDL-C,稳定/逆转斑块,降低事件,内皮功能失调,炎症/氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂和血栓形成,他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程
4、,长期阿司匹林冠心病 1/5,综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治重心,降压,降胆固醇,抗血小板,收缩压10mmHg冠心病 1/6,TC1mmol/L冠心病 1/4,既往他汀循证重心：探讨降低LDL-C与事件关系,Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435,他汀17年循证历程：奠定了心血管病药物治疗的基石地位,扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压,他汀 vs.安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险,19944
5、S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURENAPLES II,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S
6、,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S=他汀治疗 P=安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C,mg/dL(mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),冠心病患者积极他汀治疗已成趋势,冠心病患者LDL-C水平：lower is better,Kastelein JJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl 1)
7、:S17-S21.,三大药物防治卒中ASA,SPRACL研究之后，他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石,Stroke.2007;38:1110-1112,所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案,斑块容积变化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,-1mm3,-2mm3,Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-38,中位数 LDL 降低 37.1%(LDL=94 mg/dl)中位数 CRP 降低 21.4%(CRP 2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,
8、8,10,REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物,NCEP ATPIII（2001,2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2008AHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevent
9、ion for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极,中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010,中华
10、神经科杂志.2010;43(2):1-7.,动脉粥样硬化人群,多项指南一致推荐：所有CHD患者都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平,2006 ESC稳定性心绞痛指南所有CHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在胆固醇水平正常的患者中也显示了获益,2007 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南所有CHD和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗,2010 中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀治疗，且无需考虑胆固醇水平。,2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI指南所有无禁忌症的UA和NSTEMI 患者，包括血管重建术后患者，
11、无论其基线LDL-C水平，都应使用他汀治疗,2008 ESC持续STEMI管理指南所有无禁忌症的STEMI患者，无论其基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗,稳定性CHD,UA/NSTEMI,STEMI,对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物,减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低总死亡率,Topol EJ，2004 新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564,三，他汀的分类,目前市场上常见
12、的包括：氟伐他汀(来适可）普伐他汀（普拉固、美百乐镇）辛伐他汀（舒降之 辛可 新达苏）阿托伐他汀（立普妥 阿乐）现在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同剂量的上述药物降LDL作用逐渐增强,他汀类药物达峰时间,他汀,达峰时间(h),辛伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,4,2,0.51,11.5,12,35,他汀类药物消除半衰期(t1/2),他汀,t1/2（小时）,阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,0.52.3,14（2030）,3,1.32.8,4,19(13 20),瑞舒伐他汀,大部分他汀类药物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可,胆固醇
13、合成高峰在夜间。多数他汀半衰期2-4小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆盖夜间胆固醇合成的高峰。阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗HMG-CoA还原酶抑制效应，作用时间长达（20-30小时）。每24小时服药一次，经5个半衰期后血药浓度达到稳态，任何时间服用，血药浓度维持不变阿托伐他汀的药效不受食物的影响,他汀类药物代谢途径,洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,CYP4503A4,CYP4502C9,CYP4502C19,活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出,硫酸化为无活性产物从肾排出,P蛋白水平相互作用,中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2
14、,各他汀不同剂量降脂疗效比较：,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较1,1.BMJ 2003:326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书3.Da Lemos JA.JAMA.2004;292:1307-1316.,#A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议3,X,主要他汀稳定/逆转斑块的研究,他汀类药物终点事件循证证据比较,HPS（+）,对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬,降低冠心病五大风险的新适应症,2010年，SFDA批准立普妥冠心病适应症为突破他汀治疗瓶颈注入动力,立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险
15、的新适应症，不受胆固醇水平限制,各他汀类药物对指南的影响,*6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239 2.Smith SC,et al.Circulation.2006;113:2363-2372 3.AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diabetes Care.2007;30(S1):S4-S41 4.National Kidney Founda
16、tion.Am J Kidney Dis.2007;49(S2):S12-S154 5.Adams RJ,et al.Stroke.2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,四，使用他汀类药物注意事项,大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。,Peter Libby,Circulation 2001;104;365-372,AS进展期,稳定型心绞痛,斑块破裂,ACS 猝死,破裂斑块修复,ACS后PCI/CABG术后,斑块形成,从患者整个冠脉血管床来看，A
17、S的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行,动脉粥样硬化的重要特点：动态进展,LDL-C降低1mmol/L，缺血性心脏事件降低幅度(%),缺血性心脏事件降低（%）,荟萃58项他汀随机对照试验,11%,24%,33%,36%,0,-10,-20,-30,-40,第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后,Law MR.BMJ,2003;326:1423,荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死越少,Fernie J.A.et al.European Heart Journal 2006;Dec online,真实高危患者（N12,762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿
18、病 主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究,有利于短期治疗,0.5,1.0,1.5,比值比（95%CI）,有利于长期治疗,未坚持治疗,治疗18个月,治疗2年,治疗时间更长，获益更多,0.5,1.0,1.5,比值比（95%CI）,有利于高剂量,未坚持治疗,等效剂量3,等效剂量4/5,治疗剂量更大，获益更多,有利于低剂量,注：等效剂量每增加1，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。,他汀治疗时间和剂量决定了获益程度,四.他汀类药物安全性,切勿伤害：医学伦理的基本原则之一,国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害
19、医疗行善公平正义,医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。,他汀用于冠心病患者总体安全性良好,CMAJ 2008;178(5):576-84,2008强化他汀治疗荟萃分析：入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性,事件风险（OR）（95%CI）,（0.90-2.06),（0.29-3.24),（1.55-2.67),（0.11-32.13),（0.76-0.83),（0.98-1.63),（1.0
20、6-1.42),（0.85-0.99),（2.30-7.44),（0.98-1.83),随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显,遵循“切勿伤害”原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？,从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索,GREACE 肝功能亚组(立普妥),肝脏,SEARCH研究(辛伐他汀),肌肉,PLANET研究(瑞舒伐他汀 vs.立普妥),肾脏,他汀总体肝脏安全性良好,他汀引起严重肝酶升高的发生率低,他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升
21、高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”,他汀相关肝酶异常预后良好,他汀相关肝酶异常,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关,立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.,月,0 6 12 18 24
22、30 36,月,-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶,肝酶水平降低,与基线相比，三组P0.0001,立普妥治疗组(n=227),他汀未治疗(n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,可能的机制,他汀使NAFLD患者肝功能改善机制尚不明确，可能与下列原因有关：通过抑制VLDL apoB的过量产生，改善肝脏的胰岛素敏感性降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的保护作用通过肝细胞对蛋白质双牛儿基的抑制作用，降低IL-6诱导的CRP合成,Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.Cli
23、n Gastroenterol Hepatol 2009;7:23438,针对GREACE肝功能亚组，Lancet 同期述评：处方他汀无需监测肝功能,大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持,10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防,Published Online November 24,2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3,GREACE 肝功能亚组(立普妥),肝脏,SEARCH研究
24、(辛伐他汀),肌肉,PLANET研究(瑞舒伐他汀 vs.立普妥),肾脏,从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索,他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见,James M,et al.Am J Cardiol.2006;97(Suppl):89C-94C,他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关,患者因素（肌病易感）,老年过量运动体重过低过量饮酒等遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10 酶等）,他汀药物因素,他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用,Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Earl
25、y Online,2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市,2010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险,(0.03%),P0.0001,肌病患者人数,(n=6,031),(n=6,033),其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg 7例辛伐他汀20mg 0例,Lancet.2010;376(9753):16581669.,大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建,2010年FDA和SFD
26、A相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告,国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险,对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。,管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制,服用下列药物时不要使用辛伐他汀:,服用下列药物时使
27、用辛伐他汀不要超过10mg,伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg,吉非罗齐环孢菌素达那唑,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg,胺碘酮 维拉帕米,地尔硫卓,他汀的肌肉安全性：最新综述给出的建议,Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online,肌病易感人群要测定基线CK，非肌病易感人群无需测定服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测CK水平，无症状者无需监测CK5XULN停用原他汀，权衡风
28、险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告,2010肾脏安全性观察：PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P
29、=0.033,对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告,eGFR改变(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降,Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464,分子结构中的磺酰胺基团和肾脏
30、排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,不同他汀对肾脏影响的差异机制不清,进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外,立普妥10 mg,立普妥10 mg(n=4829)1505 名基线CKD患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3324 名基线eGFR正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2),双盲期 n=10,001肾功能数据完整患者n=9656,*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者
31、,立普妥80 mg(n=4827)1602名基线CKD 患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3225名基线eGFR 正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2),基线,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,开放导入期n=15,464,筛选和洗脱期n=18,469,TNT-肾功能亚组：大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响,MDRD评估法(mL/min/1.73 m2)Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,(5.6%),(8.3%),P0.0001,(1.4
32、%),(3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,立普妥10 mg(n=3977),立普妥80 mg(n=3988),10,eGFR,TNT-肾功能亚组：立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击如必需使用，要指导临床调整药物剂量尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥,CHD患者应关注肾功能选择对肾脏有保护作用的他汀,CHD患者常常存在肾功能不全(CKD),TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31%ACS-PCI术后患者肾功能
33、不全发生率高达60%以上,Shepherd J et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629,对CHD合并CKD的患者的他汀治疗,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,主要他汀说明书对肾功能的提示：,他汀类药物注意事项,定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化
34、的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药；如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。,他汀类药物注意事项,应用他汀类药之前及随诊期间，应仔细向患者询 问：服药后是否有肌肉疼痛、触痛及肌张力的改变？并注意监测患者 的CK及其同功酶（CKMM），如发现CK高于正常值10倍，要及时停用任何他汀类药物。,他汀类药物注意事项,关于他汀类药物剂量。应强调以饮食控制及应用他汀类药物 防治高胆固醇，当胆固醇达到正常值后，医师可为患者找出合适的剂 量。不宜轻易提高他汀类药物剂量。,小结：,临床,他汀已广泛应用于抗动脉粥样硬化的治疗中,疗效,循证证据充分，疗效确切,安全性,他汀类药物临床应用总体安全性良好,
