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1、,第二章 生殖激素,一、调节繁殖机能的器官和组织大脑边缘系统（下丘脑、垂体）性腺其它器官和组织,第一节 概述,（一）下丘脑,下丘脑内侧区主要神经核团和垂体示意图,垂体由前叶、中叶、后叶组成，其中前叶与后叶为主要部分。前叶主要是腺体组织，又称腺垂体；后叶主要为神经部，又称神经垂体。不同动物垂体中叶发育程度不一，牛、马发育良好，但猪则不很发达。,（二）垂体,此外，子宫、胎盘、松果腺，甲状腺、胰岛等器官所分泌的激素或生长因子不同程度、不同范围的参与动物繁殖机能。,生殖激素：与动物生殖活动有直接关系，生殖激素通常由内分泌腺体(无管腺)产生的，故又称为生殖内分泌激素。次要生殖激素：与生殖活动无直接关系，
2、但可影响机体的生长和发育及代谢机能而间接影响生殖机能，如GH等。,三、生殖激素的种类,1.按化学性质分类,含氮激素：FSH、LH、hCG 类固醇激素:E、P、T 脂肪酸类激素：PG,松果腺素：MLT脑部激素 下丘脑释放激素：GnRH 垂体促性腺激素:FSH、LH性腺激素：E、A、P孕体激素：PMSG组织激素：PG外激素,（一）合成1.结构基因转录、翻译合成(蛋白质、大分子肽类)2.胞内酶系催化合成(类固醇、小分子肽类等)激素的合成往往先合成分子量较大的激素原(prohormone)或激素前体(prehormone)，然后酶解，脱下分子量较小而有生物活性的激素。,四、生殖激素的合成、贮存及调节,
3、（二）贮存1.下丘脑和垂体分泌的激素，分泌后贮存在腺体内，刺激后释放。2.类固醇激素合成后直接释放至细胞外液。进入血液中的激素，少量（约5%）呈游离状态，大部分与结合蛋白质（binding protein，BP）或载体蛋白质（carrier protein，CP）结合。,（三）释放表分泌(epicrine)：通过相邻细胞的缝隙连接。神经内分泌(neurocrine)：神经元胞体合成后贮存于轴突，以扩散形式通过神经元的突触间隙。旁分泌(paracrine）：局部激素释放后，通过细胞外液间隙弥散至邻近靶细胞以传递局部信息。外分泌(exocrine)：由管道排泄至体外。自分泌(autocrine）：
4、细胞一部分影响另一部分，影响细胞器。,（四）调节正反馈与负反馈长反馈或长回路反馈(外周血生殖激素 如E2、P对下丘脑和垂体激素释放的调节）短反馈或短回路反馈（垂体激素对 下丘脑激素释放的调节）超短反馈（下丘脑自身）,（五）作用特点特异性（必须与受体结合）活性丧失快（半衰期）高效性与所处生理时期及用量和方法有关 具有协同或抗衡的作用生物学活性取决于分子结构,(六）作用机理,第二节 神经激素,一、下丘脑激素,下丘脑神经分泌细胞：大型神经内分泌细胞，位于视上核和室旁核，分泌加压素和催产素等肽类激素，此类激素储存于垂体后叶需要时释放入血液。小型神经内分泌细胞，位于下丘脑结节组（促垂体区），通过垂体门脉
5、系统调节腺垂体的功能。,2.主要下丘脑激素（一）促性腺激素释放激素,简称GnRH，gonadotrophin releasing hormone来源:由分布于下丘脑内侧视前区、下丘脑前部、弓状核、视交叉上核的细胞分泌。促黄体素释放激素(LH-RH或LRH）、促卵泡素释放激素(FSH-RH）、LH-RF（LRF）、FSH-RFSchally等(1971年），165000头猪的下丘脑组织、12步分离和提取。,激动剂与拮抗剂：激动剂：促排I号，促排II号，促排III号。巴塞林(Buserelin,又名Receptal或HOE766）等拮抗剂：天然GnRH第6位和第10位氨基酸发生变化后，生物活性增强
6、，而其他位置的氨基酸发生变化后，生物活性降低。,公畜：高级中枢位于大脑基底部中枢神经边缘系统母畜：呈节律性变化，三种反馈机制调控其分泌 雌激素：正反馈，但一般情况负反馈调节 孕酮：强烈的负反馈调节 垂体GTH：短负反馈作用 GnRH：超短反馈调节 脑干中神经递质直接调节,GnRH分泌的调节,紧张中枢(tonic center）：位于下丘脑的弓状核和腹内侧核，控制GnRH的持续释放量。雌激素对该中枢有负反馈调节作用。周期中枢(cyclic center）：位于视上束交叉及内侧视前核。受雌激素的正反馈调节，从而在排卵前出现雌激素分泌高峰。孕酮对该中枢有抑制作用，因此大量分泌的孕酮(如黄体期和妊娠期
7、）对GnRH的分泌有抑制作用，并阻遏雌激素对垂体分泌的刺激作用。,GnRH分泌调节中枢,生理剂量的GnRH可以引起垂体LH和FSH的释放和合成1.雄性:促进精子发生和增强性欲的作用2.雌性:诱导发情、排卵，提高配种受胎率 临床上治疗雄性动物性欲减弱、精液品质下降，雌性动物卵泡囊肿和排卵异常等症；提高受胎率，增加产仔数。长时间或大剂量应用GnRH或高效类似物会产生“抗生育作用”,GnRH的生理作用及应用,20世纪初发现，垂体抽提液能刺激血管收缩、使机体血压升高，并引起子宫平滑肌收缩和泌乳等。1954年，分离纯化得到催产素(oxytocin,OXT）和加压素(vasopressin，VP；抗利尿素
8、，antidiuretic hormone，ADH）纯品，并阐明其化学结构与功能的关系。,二、催产素,由室旁核和视上核合成后，与运载蛋白结合运输，在神经垂体中贮存并释放。一般动物同时存在OXT和VP，唯原口类鱼仅有8-精加催素(又称管催产素）前半部象OXT、后半部象VP。前体经三级酶降解。,刺激乳腺导管肌上皮细胞收缩（排乳）刺激子宫平滑肌的收缩（分娩）刺激子宫分泌前列腺素（发情）卵巢黄体分泌（溶黄）加压素功能,催产素的生理功能,促进分娩。治疗胎衣不下、子宫出血和促进子宫内容物的排出,催产素的应用,松果体肿瘤性早熟（1896）牛松果体提取物使青蛙皮肤褪色的物质命名褪黑激素（melatonin，M
9、LT）（1959，Lerner）分泌多种激素：MLT、VT、TRH、OXT、胺类等。,三、松果体激素,又名褪黑素或降黑素，化学名称为N乙酰5甲氧-色胺。在松果体和下丘脑内含量最高，其次是交感神经、卵巢、肾上腺、睾丸、垂体和甲状腺。某些变温动物的的眼睛、脑部和皮肤亦能合成MLT。黑暗能刺激其合成，光照则能抑制释放。,MLT,松果腺是调节动物季节性繁殖的主要器官松果体节律性活动类型：日节律性：MLT的合成与分泌在24h内周期性变化，禽类产蛋月节律性：一个月内的周期变化，发情周期年节律性：季节性繁殖,对性腺发育和生殖细胞的生成有直接影响，仓鼠对光照时间的变化、松果体切除和提供外源松果体激素非常敏感，
10、若24h中光照时间短于12.5h，成年雄性仓鼠的睾丸萎缩，生精作用停止，睾酮和促乳素水平降低，附性器官萎缩，下丘脑促性腺激素释放激素和垂体促性腺激素水平下降。对于长日照动物（狐狸、马）等，抗生殖作用。由于长白昼，褪黑素浓度低，导致促乳素降低进而使下丘脑促性激素释放激素、垂体促性激素释放，从而促进生殖。,松果体分泌的其他激素,催产素、促甲状腺激素释放激素、促性腺激素释放激素、催产素、中催产素、睡眠诱导肽等肽类物质。大鼠、牛和羊等哺乳动物松果体所含的GnRH比下丘脑内水平高46倍。Orts等人于1980年从牛松果体中分离得到的三肽，分子结构为苏氨酸丝氨酸赖氨酸，具有明显的抗性腺机能的作用。人工合成
11、的这种三肽也具有类似作用。,GTH(gonadtropichormone)卵泡刺激素(FSH)促黄体素(LH)促乳素（PRL）,第三节 促性腺激素,一、垂体促性腺激素,促卵泡素FSH：Follicle stimulating hormone，促卵泡素（follitropin）分子量：猪29000，绵羊2500030000或3270033800，马32600，人30000在垂体中的含量较少，提取和纯化较难，并在分离过程中较易破坏。半寿期(HL)约为5h。化学特性：糖蛋白质激素，、-亚基组成。同种动物：糖蛋白质激素的基本相同，差异较大。异种动物：变异较大，变异较小。-亚基与动物种属特异性有关，而-
12、亚基主要决定糖蛋白质激素的特异性生物活性。,雌性：刺激卵巢生长，增加卵巢重量；刺激卵泡生长发育。雄性：促进生精上皮细胞发育和精子的形成。,FSH功能,FSH分泌调节,雌性：刺激卵泡生长发育。雄性：促进生精上皮发育和精子的形成。商品名：Pregnicol(Parnell)Synchrogect(Vetimax)诱导发情和超数排卵；治疗卵巢机能疾病HL（半衰期）短，需多次注射,FSH生理功能,LH：luteinizing hormone，又名促间质细胞素(interstitial cell stimulating hormone,ICSH)分子结构与FSH类似。、-亚基组成。稳定性较好，较FSH稳
13、定。,2、促黄体素,雄性：刺激睾丸间质细胞合成和分泌睾酮，对副性腺发育和精子最后形成起决定作用。雌性：1.选择性诱导排卵前的卵泡生长发育，并触发排卵。2.促进黄体形成并分泌孕酮。3.刺激卵泡膜细胞分泌雄激素，扩散到卵泡液中被颗粒细胞摄取而芳香化为雌二醇,LH生理功能,3、促乳素,又名催乳素(prolactin,PRL），促黄体生成素（luteotropin）化学特性：哺乳动物为199个氨基酸残基组成的单链蛋白质，有3个SS。分子量为23233(羊）、22000(鼠）或25000(人）。大分子量(可达56000）的促乳素前体（原）。,促乳素生理功能刺激乳腺发育和促进泌乳抑制性腺机能发育（抱窝，高
14、产奶牛受胎 率低）行为效应（母爱）维持妊娠（刺激和维持黄体功能）刺激阴道黏膜分泌粘液对雄性的作用：维持雄性睾酮分泌，与雄激素协同，刺激副性腺的生长和分泌,PMSG：pregnant mares gonadotrophin来源：马属动物胎盘的尿囊绒毛膜细胞产生，是胚胎的代谢产物，又称马绒毛膜促性腺激素（equine chorionic gonadotrophin，eCG）化学特性：糖蛋白质激素。由-和-两个亚基组成。-亚基具有激素特异性，只有与-亚基结合后才能表现其生物学活性。,4、胎盘促性腺激素,（1）孕马血清促性腺激素,PMSG浓度与孕马体格有关，轻型马浓度高，重型马低，且不同杂交类型，浓度
15、不同。,类似FSH和LH的双重功能，以FSH为主诱导发情和超数排卵以及单胎动物生多胎治疗卵巢静止、持久黄体等 半衰期长(马144小时)，易引起卵巢囊肿。用PMSG诱导发情后，追加抗PMSG抗体。,生理功能及应用,HCG：human chorionic gonadotrophin来源：灵长类妊娠早期胎盘绒毛膜滋养层细胞（朗氏细胞）分泌。存在于血液中经尿液排出体外，“孕妇尿促性腺激素”。化学特性：糖蛋白质激素，-和-亚基通过非共价键结合而成,（）人绒毛膜促性腺激素,生理功能与LH类似，促进母畜卵泡成熟和排卵，在孕妇体内维持妊娠黄体。与FSH、PMSG配合诱导同期发情、超数排卵治疗排卵延迟、卵泡囊肿
16、、慕雄狂治疗雄性动物性腺发育不良或阳萎,生理功能及应用,第三节 性腺激素,性腺激素分为两大类1.类固醇激素（SGS）雌激素，雄激素，孕激素2.含氮激素（多肽类）抑制素，活化素，卵泡抑素，松驰素,一、类固醇激素,不同类固醇激素差异：R和R基团性质、附着在核环的羟基数和位置等。,1.雌激素(estrogens),来源：主要卵巢内膜细胞和颗粒细胞，胎盘、肾上腺皮质和睾丸。种类：主要是雌二醇（estradiol）、雌酮(estrone)、雌三醇(estriol)等，活性以17雌二醇活性最高。植物雌激素无类固醇结构。转化模式：双细胞、双促性腺激素作用模式。,胚胎期:促进子宫和阴道的发育初情期前:促进第二
17、性征的发育初情期：促进下丘脑垂体的分泌活动发情周期：刺激卵泡发育；使雌性动物出现性 欲和性兴奋（与小量P4配合）；刺激阴道上皮增生，平滑肌收缩妊娠期：刺激乳腺导管系统的生长分娩期：与OXT协同，参与分娩发动泌乳期：与PRL协同促进乳腺发育，乳汁分泌,生理功能,促进产后胎衣排出或排出木乃伊化的胎儿对乏情或发情征状微弱母畜的诱导发情用于牛、羊的人工催乳对雄性动物进行化学去势人工合成的有：已烯雌酚、已雌酚、二丙酸雌二酚等,应用,植物雌激素分子中没有类固醇结构。,来源：睾丸间质细胞，雌性肾上腺、卵巢和胎盘亦分泌少量。种类：主要形式是睾酮、雄烯二酮、雄酮,2.雄激素,生理功能：雄性：促进生殖道、副性腺的
18、生长发育和机能，刺 激精子发生，刺激并维持雄性动物性欲雌性：作用复杂应用：治疗性欲不强和性机能减退。使用方法，埋植或注射、埋植、注射,生理功能和应用,3.孕激素,来源：卵巢黄体细胞。睾丸、肾上腺、卵泡颗粒细胞亦分泌少量。种类：孕酮(黄体酮，P4)、孕烯醇酮等,应用：防止功能性流产诱发同期发情治疗卵泡囊肿或排卵延迟早期妊娠诊断,生理功能：雌性：维持妊娠，调控发情雄性：促进精子发生和类固醇激素的分泌,生理功能与应用,Melanie etal.The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism.2006.91(7):25262533,二、性腺肽类激素,1
19、.松驰素(relaxin，RLX),来源：妊娠黄体，子宫、胎盘、乳腺、前列腺也可以产生。一种水溶性多肽类，、亚基组成。,生理功能：防止流产；协助分娩；在雌激素作用下促进乳腺发育；作为生长因子促进颗粒细胞的增生。,inhibin,Ibn；activins,Atn；follistatins,Fst来源：卵巢颗粒细胞、睾丸支持细胞、胎盘、前列腺化学性质 Ibn：、(A、B)；Atn：A-B、A-A、B-B；Fst：单链多肽分子,2.抑制素、活化素和卵泡抑素,生理功能,Ibn：抑制促卵泡素分泌；对性腺有调节作用。单个亚基不生物学活性，但可抑制FSH与其受体结合。Atn：促进FSH的分泌。Fst：特异性
20、抑制FSH分泌，生物活性只及Ibn的1/3。,雌性动物生殖激素的作用,雄性动物生殖激素的作用,第五节 前列腺素和外激素,PG：Prostaglandin来源：各种组织和体液。生殖系统、呼吸系统、心血管系统等多种组织均可产生PG。基本结构：含20个碳原子的不饱和脂肪酸，即前列酸，由一个环戊环和两个脂肪酸侧链组成。三类九型：环外双键数目，为PG1、PG2和PG3。取代基和双键的位置，用A、B、C、D、E、F、G、H和I表示。侧链取代基有-和-两种构型。,一、前列腺素,前列腺素E2(prostag land in E2,PGE2)是一种最常见的前列腺素(PG),参与机体多种生理及病理生理过程。它的化
21、学合成由三个连续的酶促反应组成:(1)花生四烯酸(arach idonic acid,AA)在磷脂酶A2(phospho lipase A2,PLA2)的催化下从膜上的甘油磷脂中释放出来;(2)AA 在环氧酶(cyclooxygenase,COX)的作用下生成PGG2 和PGH2;(3)PGE2 合酶(prostag land in E2 syn thase,PGES)催化PGH2 生成PGE2,前列腺素E2 生物合成途径,前列腺素E2 与E2 协同作用调控成纤维细胞生长因子（FGF-9）表达,生理功能（PGF2与PGE2）,溶解黄体：PGF2作用较强，各种动物适宜的溶黄作用时间不同促进排卵：
22、机理尚不清楚子宫收缩和分娩：促进提高精液品质：影响运行时间受精：对胚胎着床，胎盘生长起调节作用,PGF2溶黄体作用时间,类似物及其应用,商品名：Estrumate(Coopers)Estruplan(Parnell)调节发情控制分娩治疗持久黄体、卵巢囊肿、子宫疾病增加公畜的射精量，提高受胎率,概念：（pheromone）动物向外释放的有特异气味的化学物质，同类动物与其接触时，可产生行为和生理上反应。来源:外激素腺体,如皮脂腺、汗腺、唾液腺等。特性：可能是多种化学物质的混合物。其性质因分泌动物的种类不同而异。如灵长类分泌的一些低级脂肪酸混合物。,2.外激素,公猪性外激素与睾酮,麝鹿和灵猫的性外激
23、素与人工合成香精,召唤异性；刺激求偶行为；激发交配行为 对异性和同性的生殖内分泌调节以及发情、排卵均有一定程度的影响，主要表现在“异性刺激”或“公羊效应”、“群居效应“等。,生物学作用,第六节 生殖激素的测定,生物测定法免疫测定法受体测定法其它理化测定法,1.常规生物测定法 按一定比例稀释，注射到某种实验动物体内，观察靶器官的反应。子宫增重反应 适于雌激素测定 鸡冠发育反应 适于雄激素测定 卵巢增重反应 适于PMSG测定,一、生物测定法,又称(细胞培养生物测定法)：在添加待测激素条件下，体外培养待测激素的靶细胞，测定激素作用后靶细胞的分泌物含量，可以间接计算激素的生物活性,2.微量生物测定法,
24、条件靶细胞可以分泌某种可以测定的物质。测定靶细胞分泌物的方法灵敏度高，操作简便、快速，一般为RIA或ELISA法。激素作用的靶细胞容易分离，而且分离培养后在一定时期内具有分泌功能。,二、免疫测定法,用同位素、酶、荧光素或化学发光物质标记抗原（半抗原）/抗体，通过检测免疫反应产物中结合（即抗原或半抗原-抗体结合物）或游离标记物的活性，间接计算激素含量。放射免疫测定技术（radio-immunoassay，RIA）酶免疫测定技术（enzyme immunoassay，EIA）荧光免疫测定技术（fluorescence immunoassay，FIA）,酶免疫测定技术,三、受体测定法,激素与其靶细胞上的受体特异性结合的亲和力很高，因此可用激素的受体代替免疫测定方法中的抗体对激素进行测定。与免疫测定法相比，用受体测定法得到的结果更接近于生物测定，因为激素只有与其受体结合后，才能表现其生物学活性。,色谱法：激素的定量测定、提取与纯化。灵敏度较低（约达g/ml水平），操作繁锁，所以一般用于大规模提取或人工合成激素的检测，如激素生产厂家的质量控制。电泳法：用适宜的检测方法记录其电泳区带图谱或计算其含量（%）的方法，还可用于测定蛋白质激素的分子量,四、其他理化测定方法,本章小结,重点常见生殖激素的特性及生理作用难点激素分泌的反馈调控机制,
