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1、疾病的病因与危险因素的研究与评价,2023/10/7,2,主要内容,病因的概念疾病发生的基本条件病因研究方法病因推断的方法应用流行病学方法综合判断病因,2023/10/7,3,第一节 病因的概念,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,人,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽郭霍法则传染病病因学说,病因概念的发展,现代病因观,多因子复合病因学说,2023/10/7,4,郭霍病因学说,该种微生物只能发现于该种疾病的病人体内，而不能发现于其他疾病的病人或健康人体内。该病原体能从患者体内获得纯培养。纯培养的微生物接种易感动物能引起该种疾病。从被感染的动物体内又能分离出该病原
2、体。,2023/10/7,5,Lilienfeld陈述：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降,Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,现代病因概念,2023/10/7,6,新类型生态学模型疾病因素模型病因网络模型,病因模型,宿主,环境,动因,生物环境,社会环境,遗传内核,宿主,理化环境,图6 流行病学三角,图7 轮状模型,生态学模型,2023/10/7,8,社会经济因素,生物学因素,环境因素,心理、行为因素,卫生保健因素,医学生物学因素（机制）,疾病,疾病因素模型,疾病因素模型,外围的远因,
3、致病机制的近因,2023/10/7,9,按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网,病因网络模型,2023/10/7,10,疾病发生的类型（因果联系方式）,因,无果,白喉与白喉杆菌,1.单因单果：无因自然无果，有果必然有因，但有因未必全有果。,果,2023/10/7,11,2.单因多果,因,果1,果2,果3,吸烟,肺癌,冠心病,慢支,3.多因单果,因2,因3,因1,果,缺乏运动,肥胖,高血脂,高血压,冠心病,2023/10/7,12,4.多因多果,高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒,高血压、冠心病、大
4、肠癌,5.因因协同引起一果,因1因2,果,吸烟接触石棉,肺癌,2023/10/7,13,第二节 疾病发生的基本条件,三要素病因宿主环境,2023/10/7,14,致病因子,生物性致病因子 微生物细菌、病毒、真菌、立克次体、支原体、螺旋体、放线菌 有害的动植物物理性致病因子 声、光、电、辐射等物理因子超过正常的数量或强度时均引起疾病。,2023/10/7,15,致病因子,化学性致病因子化学品、工业三废、农药、某些食品添加剂环境中的微量元素过多或不足食物中的某些正常成分过量或不足,2023/10/7,16,宿主,遗传因素免疫状况年龄与性别种族人的性格、气质和精神心理状态人的行为因素,不良的行为表现
5、形式,不良的嗜好；吸烟、酗酒不良的饮食习惯：高盐饮食、喜烫食和硬食、进餐速度快、饮食不规律、偏食、暴饮暴食、少食蔬菜和水果不良的文体活动习惯：缺乏锻炼或在污染的环境下锻炼、赌博、长时间看电视或玩电子游戏不健康的性行为而引起的性病和艾滋病传播,2023/10/7,18,不良的行为表现形式,营养结构不合理不良的医疗习惯：滥用药物（镇痛药、抗生素、激素等）、不及时求医、不懂自我保健、有病乱投医、不良的卫生习惯等不良的心理因素；生闷气、恐惧、焦虑、孤独、压抑、紧张、绝望、消极、与周围的人不和睦等。不遵守法律和交通法规。,2023/10/7,19,环境,自然环境（日照、气候、海拔高度、地理因素）社会环境
6、,2023/10/7,20,(一)描述疾病分布(二)提出假说(三)初步检验假说(四)证实假说,第三节 致病因素的研究方法,2023/10/7,21,(一)描述疾病分布 描述疾病分布是流行病学工作的基础，也是病因探索的先导。一般来说，疾病分布高水平的地区和人群，也应当是可疑危险因素（病因）分布高水平的地区和人群，即疾病分布与可疑危险因素分布的一致性。所以，通过描述疾病的分布，可以为病因研究提供重要线索。提供病因线索的方法还有特殊病例报告、病例系列研究等。,(二)提出假说 形成假设时常用的几个规则，称为Mill准则。1.求同法(method of agreement)2.求异法(method of
7、 difference)3.共变法(method of concomitant variation)4.类比法(method of analogy)5.排除法(method of exclusion),2023/10/7,23,求异法method of difference,如果两个地区的疾病发生频率有明显的高低差别，而两地的环境条件又有明显差别，从这些环境的差别中寻求两地疾病发生频率差异的原因。如：地方性甲状腺肿,2023/10/7,24,求同法method of agreement,如所研究的疾病在不同的环境中都有某种因素存在，而其他疾病则没有这种因素，通过归纳，可以提出该因素的暴露是所研
8、究疾病的病因假说。如：饮水硬度与心血管病的关系,2023/10/7,25,共变法method of concomitant variation,如某种因素的出现和消长动态与某种疾病的出现和消长动态一致，可以提出该因素与该病有联系的假说。如：肺癌与烟草销售量的关系,2023/10/7,26,类推法method of analogy,如所研究的疾病的分布与原因十分清楚的其他疾病的分布特点相似，经过演绎推理，提出两种疾病的原因可能相同的假说。如：棉籽油与低血钾软瘫,2023/10/7,27,排除法method of exclusion,在流行病学调查中，有时还常用排除法，以进行逻辑推理，帮助形成假设
9、。常用于疾病的临床诊断和暴发流行原因的调查分析。如：食物中毒,2023/10/7,28,(三)初步检验假说 一旦建立病因假说，就要对这些假说进行验证。常用的方法有病例对照研究、队列研究等。,2023/10/7,29,(四)证实假说 通过病例对照研究和队列研究等对病因假说初步验证之后，一般需要进行流行病学实验或干预研究来证实病因假说。实验研究或干预研究都是人为控制某种因素（干预因素或处理因素）的情况下，比较试验组(干预组)与对照组(非干预组)的发病或死亡水平的差异，从而证实病因假设的真实性。,2023/10/7,30,病因研究步骤,分析性研究,描述性研究,实验性研究,验证病因假设,提出病因线索形
10、成病因假设,证实病因假设,队列研究,流行病学实验,病例对照研究,横断面研究,纵向研究,疾病监测,生态学研究,2023/10/7,31,第四节 如何进行病因推断,排除虚假联系和间接联系判断因果联系,2023/10/7,32,一 统计学关联（association）狭义 分类资料的相关广义 等同于相关，即是有关联二 因果关联有时间先后的相关关系,统计关联到因果关联,2023/10/7,33,统计关联到因果关联（2）,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,图9 因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,2023/10/7,34,关联的分类,关联,偶然关联,有统计学意义关联,非
11、因果关联（选择、测量或混杂偏倚）,因果关联（有时间先后）,间接因果关联（间接病因）,直接因果关联（直接病因）,图10 关联分类总结,统计关联到因果关联（3）,2023/10/7,35,病因的判定标准 一 发展 1.Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch(1852-1885）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设,2023/10/7,36,(1)疾病患
12、者中总是能检出该病原体(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病(4)能从患该病动物中分离到相同病原体,Koch病因标准,2023/10/7,37,2.美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准（1964）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性(5)关联的连贯性或合理性,2023/10/7,38,3.8条标准（流行病学，第4版）关联的时间顺序关联的强度剂量-反应关系暴露与疾病分布的一致性关联的合理性关联的可重复性终止效应关联的“特异性”,2023/10/7,39,二 常用的因果推断标准关联的时间顺
13、序关联的强度关联的可重复性关联的合理性剂量-反应关系暴露与疾病分布的一致性研究的因果论证强度,2023/10/7,40,（一）关联的时间顺序(time sequence of association)怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔,石棉暴露 肺癌石棉暴露3年后发生肺癌 非石棉引起,15-20年,例如,2023/10/7,42,（二）关联的强度(strength of association)关联的强度越大，因果的可能性就越大吸烟与肺癌的关联远远大于吸烟和冠心病的关联,2023/10/7,43,（三）剂量-反应关系(
14、dose-response relationship)针对等级或连续性变量资料有等级绝对效应、等级相对效应、等级相关系数和积差相关系数等 要注意有些生物学效应表现为全或无,2023/10/7,44,（四）暴露与疾病分布的一致性（coherence of distribution between exposure and disease),如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象，即所有三间分布的特点。对例外要谨慎考虑,2023/10/7,45,（五）关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到特点观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数
15、或个别研究的不同不能简单反驳因果假设,2023/10/7,46,（六）关联的特异性 某因素指能引起某种特定的疾病，某种疾病必须有某种因素的暴露才会出现。,2023/10/7,47,（七）实验证据一般观察性研究的结果，如果能得到实验的证据，它的可靠性将大大增强。,2023/10/7,48,（八）生物学的合理性,暴露于疾病之间的因果联系可以用现代的生物医学知识加以解释。,2023/10/7,49,研究设计类型与因果论证强度,2023/10/7,50,三、病因推断标准应用举例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,2023/10/7,51,1、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二
16、指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后,2023/10/7,52,2、关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 3、可重复性证据 许多研究者得到相同结果,2023/10/7,53,4、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症5、实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂,2023/10/7,54,可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联,2023/10/7,55,第五节 应用流行病学方法综合判断病因,病
17、因推断原则Evance提出用于：传染病和非传染病,接触病因组的患病率显著高于未接触次病因的对照组。当其他危险因素相同时，患病组接触假设病因的频率比未患病组的频率要高得多前瞻性队列研究表明，病因接触者的发病率显著地比未接触者高。在时间上，疾病的发生应在接触假设病因之后。其潜伏期分布近似正态分布或对数正态分布。宿主在接触假设病因之后，沿着一个从轻到重的合乎逻辑的生物学梯度出现。,6.在接触假设病因之后，应出现一个可测量的高概率的宿主反应（如抗体、癌细胞出现），这种反应在接触前没有，或者仅有微量反应，而在接触之后显著上升。没有接触的人则罕见有或没有这种反应。7.接触假设病因的动物，应比未接触的动物发病多。8.消除或改变了一个假设病因，疾病的发生率应减少。9.人群干预试验可以得到支持性证据。10.所有的发现结果及其间关系都应在生物学和流行病学上有意义而且符合他们的原理。,
