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1、Hypersensitivity,Lecture 13,第十八章 超敏反应,Outline of the lecture,IntroductionType 1:IgE-mediated Type 2:Cytotoxic antibodiesType 3:Ag-Ab Immune complexesType 4:Delayed-type,cell-mediated hypersensitivity,Outline of the lecture,IntroductionType 1:IgE-mediated Type 2:Cytotoxic antibodiesType 3:Ag-Ab Immun
2、e complexesType 4:Delayed-type,cell-mediated hypersensitivity,Hypersensitivity,指机体对某些抗原进行初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。,超敏反应本质上是一种病理性的免疫应答,分 类,型超敏反应(抗体介导),型超敏反应(抗体介导),型超敏反应(细胞介导),型超敏反应(抗体介导),型超敏反应(抗体介导)速发型,型超敏反应(抗体介导)细胞毒型,型超敏反应(抗体介导)免疫复合物型,型超敏反应(细胞介导)迟发型,超 敏 反 应 的 类 型,Outline of th
3、e lecture,IntroductionType 1:IgE-mediated Type 2:Cytotoxic antibodiesType 3:Ag-Ab Immune complexesType 4:Delayed-type,cell-mediated hypersensitivity,I型超敏反应（速发型）immediate hypersensitivity,概 念：相同抗原入侵后，与肥大细胞和噬碱性粒细胞上的IgE发生交联，导致脱颗粒和活性介质的释放，数分钟内出现血管扩张，通透性增强，平滑肌收缩等反应。I型超敏反应亦称变态反应（allergy）或过敏反应（anaphylaxis）
4、;能引起超敏反应的抗原称为变应原（allergen）,I型超敏反应（速发型）immediate hypersensitivity,特 点：由IgE抗体介导，无补体参与；反应发生快、消退快，以生理功能紊乱为主；具有明显的遗传背景和个体差异（atopic individuals，特应性个体）。,一、参与I型超敏反应的抗原,变应原（allergen):能选择性激活CD4Th2细胞与细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答的物质。,特点与分类:,1)吸入性变应原:植物花粉、真菌、螨等;,2)食物变应原:牛奶、鸡蛋、鱼、虾等;,3)药物及生物制品：青霉素、异种动物血清；,4）其它：某些酶类物质、动物皮屑等,*
5、IgE为亲细胞性抗体，通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcR结合，使机体处于致敏状态。,1、变应素(allergin)：引起I型超敏反应的特异性IgE.,二、参与I型超敏反应的效应分子与细胞,2个问题:1.正常应答应该主要产生什么抗体？2.为什么I型超敏反应患者会产生IgE?,IgE合成的调节,（1）遗传因素家族易感性，IgE水平高，肥大细胞多；,（2）Th细胞与细胞因子Th2产生的IL-4、IL-13促进IgE的合成Th1产生的IFN-g及IL-12则抑制IgE的合成,Tendency For IgE Production,CD4+Th2细胞,CD4+初始T细胞,IL-4等,IL-4
6、等,特异性的B细胞增殖分化为浆细胞,Ig E,Th细胞及IL-4的对IgE的调节作用,IL-4,2、IgE受体,FceR I：与IgE有极高的亲和力，存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞上。,FceR/CD23:低亲和力受体，存在于APC、嗜酸性粒细胞、活化T细胞及NK细胞上；可调节IgE,血清IgE高，有负调作用；IgE低，则发挥正调作用。,3、肥大细胞和嗜碱性粒细胞,来源：髓样干细胞前体,分布：肥大细胞主要分布于结缔组织和粘膜；嗜碱性粒细胞分布于外周血。,细胞生物学特征:1）表面均表达FcR和C3aR、C5aR；2）胞质内含大量颗粒（内含生物活性介质）；3）FcR与IgE特异性结合后再次接触相同变
7、应原，导致FcR交联或C3aR、C5aR与相应的C3a、C5a结合，均能使细胞激活，导致脱颗粒反应，释放生物活性介质。,释放生物活性介质,4、嗜酸性粒细胞,生物学特征:1）不表达高亲和性FcR；,分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织,FcR、FcR、CR1表达,脱颗粒阈值,脱颗粒、释放活性介质,2）IL-3、IL-5、GM-CSF、PAF刺激,释放生物活性介质,生物活性介质中，一类是具有毒性作用的颗粒蛋白及酶类物质，可杀伤寄生虫和病原微生物；另一类介质与肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的脂类介质类似，参与型超敏反应。,三、发生过程和发生机制,致敏阶段,发敏阶段,效应阶段,1致敏阶段,变应原初次进
8、入机体,细胞产生特异性IgE,IgE F段与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面FR结合,机体处于致敏状态,2发敏阶段,释放生物活性介质,相同变应原再次进入机体,与致敏细胞表面两个以上相邻的IgE结合，使FceRI桥联,肥大细胞、嗜碱粒细胞活化脱颗粒,肥大细胞活化前后对比示意图,3效应阶段,释放的活性介质：*预先储备的介质：组胺（histamine）、肝素（heparin）、纤维蛋白溶酶（tryptase）；*新合成的介质：白三烯（leukotriene）、前列腺素（prostaglandin）、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、细胞因子（IL-4、IL-13
9、）等。,生物活性介质作用于效应组织和器官：-气管、支气管、胃肠道平滑肌收缩-小血管扩张，毛细血管通透性增强-促进腺体分泌增加,组胺PAFPGD2LTC4,TNF、PGD2、PAF、LTC4,酶,血管扩张、通透性增加,支气管收 缩,肠能动性增强,炎 症,组 织重 构,效应阶段,根据效应发生的快慢和持续时间的长短,速发相反应（immediate phase reactions）：几秒至几分钟内发生，可持续数小时。主要由预先合成的介质组胺介导。,迟发相反应（late phase reactions）：4-6小时后发生，可持续1-2天或更长。主要由新合成的脂类介质，如白三烯和PAF等引起。,四、速发型
10、超敏反应的生物学作用,速发型超敏反应在控制蠕虫感染（如血吸虫病、钩虫、蛔虫等）中具有重要作用。其抗感染机制是由Th2细胞、IgE（B细胞）、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞共同来发挥作用的。,3.消化道过敏反应,五、常见的I型超敏反应性疾病,1.过敏性休克(1)药物过敏性休克;(2)血清过敏性休克；,2.呼吸道过敏反应：过敏性鼻炎、支气管哮喘,4.皮肤过敏反应,药物防治抑制生物活性介质合成与释放的药物；生物活性介质拮抗剂；改善效应器官反应性的药物。,（六）型超敏反应防治原则,变应原皮肤试验,减敏与脱敏治疗,Skin test for allergy,Outline of the lectu
11、re,IntroductionType 1:IgE-mediated Type 2:Cytotoxic antibodiesType 3:Ag-Ab Immune complexesType 4:Delayed-type,cell-mediated hypersensitivity,型超敏反应（细胞毒型）cytotoxic hypersensitivity,IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞作用下，引起以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。,一、参与型超敏反应的抗原,1.组织或细胞上的抗原：同种异型抗原：ABO血型或Rh不符 理化生物因素使自身抗原结构
12、改变 自身抗原与外来抗原交叉2.外来抗原吸附在组织细胞上：半抗原（药物）吸附在血细胞表面,二、参与型超敏反应的分子与细胞,1.抗体：IgG、IgM2.补体参与3.参与的细胞：单核/巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞等,三、型超敏反应的损伤机制,靶细胞的溶解损伤补体介导的细胞毒作用：IgG、IgM类抗体与膜抗原结合形成免疫复合物 激活补体介导溶细胞效应调理作用：抗原抗体复合物激活补体C3a、C5a吸引吞噬细胞 借助其表面FcR与C3bR促进对靶细胞的吞噬ADCC效应:NK及吞噬细胞通过ADCC杀伤靶细胞靶细胞功能改变：抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合刺激或抑制靶细胞功能,发生机制,四
13、、常见的II型超敏反应性疾病,1.同种异型抗原引起 输血反应、新生儿溶血症2.由外来抗原或半抗原引起 药物过敏性血细胞减少症3.由自身抗原引起 肺肾综合征、肾小球肾炎4.由自身受体抗体引起 毒性甲状腺肿(甲状腺功能亢进，Graves病)重症肌无力,新生儿溶血症,药物导致过敏性血细胞减少症,肺出血肾炎综合症（Goodpastrues syndrome）,由抗基底膜胶原的自身抗体引起，胶原广泛分布，包括肺和肾的基底膜。以肺出血和严重的肾小球肾炎为特征。发病机制：可能与某些感染（例如A2型流感病毒）或者某些有机溶剂的吸入有关，这些因素造成肺组织损伤后，诱导产生抗肺泡基底膜胶原的自身抗体。该抗体可同时
14、与肺组织和肾小球结合，通过型超敏反应导致肺出血和肾炎。,肾小球肾炎,毒性甲状腺肿的发病机制,TSHR：Thyroid-stimulating hormone receptor（甲状腺刺激素受体）,正常人,甲亢患者,TSHR,重症肌无力的发病机制,Outline of the lecture,IntroductionType 1:IgE-mediated Type 2:Cytotoxic antibodiesType 3:Ag-Ab Immune complexesType 4:Delayed-type,cell-mediated hypersensitivity,Immune complex
15、hypersensitivity,由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以血管周围的充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,（一）中等大小免疫复合物的形成,抗原,+,抗体,抗原抗体复合物,大分子的免疫复合物,易被吞噬细胞清除,小分子的免疫复合物,不易沉淀、易被排出,中等大小免疫复合物,存在于循环，可能沉淀,一、发生机制,（二）中等大小可溶性免疫复合物的沉积,1.血管活性胺类物质对IC沉积的作用,免疫复合物,结合,血小板FcR,组胺类炎性介质,激活补体,C3a/C5a，C3b,使肥大细胞
16、、嗜碱性粒细胞和血小板活化,血小板活化,血管内皮间隙增大有助于免疫复合物沉积和嵌入,2.局部解剖和血液动力学对IC沉积的作用,免疫复合物,易于沉积血压较高的毛细血管迂回处,肾小球基底膜和关节滑膜,（三）IC沉积后引起的组织损伤机制,1.补体的作用,2.中性粒细胞,3.血小板的作用,产生过敏毒素，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等介质，吸引中性粒细胞,局部中性粒细胞聚集，释放蛋白水解酶等物质，使血管基底膜及周围组织损伤,血小板活化，产生5-羟色胺等物质导致局部充血水肿等改变,二、临床常见的III型超敏反应性疾病,（一）局部免疫复合物病,Arthus反应,类Arthus反应,（二）全身免疫
17、复合物病,血清病,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,（一）局部免疫复合物病,Arthus reaction,Serum sickness（血清病）,（二）全身免疫复合物病,通常在初次大量注射抗毒素（马血清）后1-2周发生。主要临床症状是发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和一过性蛋白尿等。由于患者抗毒素抗体已经产生而抗毒素尚未完全排除，二者结合形成中等大小可溶性循环免疫复合物所致。血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退。有时应用大剂量青霉素、磺胺药等也可引起类似血清病样的反应。,（三）类风湿性关节炎,发病机制尚不清楚，可能是病毒或支原体的持续感染或其代谢产物使体内IgG分子发生变性，从而刺
18、激机体产生抗变性IgG的自身抗体。这种自身抗体以IgM为主，也可以是IgG或IgA类抗体，临床称之为类风湿因子（rheumatoid factor,RF）。当其与自身变性IgG结合形成的免疫复合物沉积于小关节滑膜时，即可引起炎症损害，导致关节红肿，变形僵直，以及失去功能。,Systemic lupus erythematosus,患者体内出现多种自身抗体。自身抗体与抗原结合成IC，沉积于全身多处血管基底膜，导致组织损伤，表现为全身多器官病变。,Outline of the lecture,IntroductionType 1:IgE-mediated Type 2:Cytotoxic anti
19、bodiesType 3:Ag-Ab Immune complexesType 4:Delayed-type,cell-mediated hypersensitivity,型超敏反应是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。,Delayed type hypersensitivity,临床常见的型超敏反应性疾病,传染性迟发型超敏反应（结核菌素反应）,接触性皮炎,移植排斥反应,器官特异性自身免疫病,tuberculin reaction,传染性迟发型超敏反应：胞内寄生菌、病毒、某些真菌和寄生虫感染可使机体产生细胞免疫应答，在清除病原体的同时，也发生
20、型超敏反应而引起组织的炎症损伤。,接触型皮炎,机体皮肤接受抗原刺激后，再次接触相同抗原时发生的以皮肤损伤为主要特征的型超敏反应。引起接触性皮炎的抗原有油漆、染料、农药、化妆品、药物（如磺胺、青霉素）和某些化学物质（如二硝基氯/氟苯等）。,移植排斥反应,在进行同种异型的器官移植时，由于受者接受了供者不相容的同种异型MHC分子的刺激，可诱发型超敏反应。活化的T细胞针对供者组织细胞上的MHC分子产生识别和排异，导致移植物及器官周围的严重严重及坏死脱落。,器官特异性自身免疫病,某些情况下，胰腺，甲状腺，脑脊髓等脏器组分可成为自身抗原，激活其特异性细胞免疫应答，导致这些特定部位发生型超敏反应，引起以Th
21、1型应答为主的炎症性损伤。由于这些自身抗原通常为器官特异性抗原，因此，炎症损伤部位通常固定在某一特定器官或脏器，故称为器官特异性自身免疫病。例如型糖尿病、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等。,各型超敏反应性疾病的关系,同一抗原可导致多种类型超敏反应，例如青霉素可分别引起四种类型超敏反应。同一疾病可由多种类型超敏反应混合发生，但以某一型损伤为主。例如链球菌感染后肾小球肾炎的发生可能与型和型超敏反应有关。但以型超敏反应为主。II型超敏反应损伤与IV型超敏反应损伤可同时存在。,HypersensitivityAllergyAnaphylaxisimmediate hypersensitivityAllergenAllerginHistamineHeparinLeukotrieneProstaglandinplatelet activating factor，PAFcytotoxic hypersensitivityImmune complex hypersensitivitydelayed type hypersensitivity,重要词汇,
