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1、第八章 祛风湿药,概述,功效祛除风湿、解除痹痛。中医关于痹证的病理常用药物秦艽、青风藤、独活、汉防已、丁公藤、豨莶草、五加皮、威灵仙、木瓜、臭梧桐。应用 痹证（现代医学：风湿性关节炎、强直性脊柱炎、坐骨神经痛、神经根炎等）,药理作用,抗炎作用：镇痛作用对免疫功能的影响其他作用,常用药物,常用的实验方法如下：1非特异性炎症模型 包括急性和亚急性时相的实验和增殖时相的实验。（1）急性和亚急性时相实验：常用毛细血管通透性测定、鼠耳肿胀法、大鼠足肿胀法、胸膜炎试验及大鼠气囊滑膜炎等炎症模型，观察药物对炎症反应中血管通透性增高、炎性渗出、肿胀、白细胞游走聚集的作用。（2）增殖相的实验：常用大鼠巴豆油气囊
2、法、小鼠或大鼠棉球、海绵植入法、玻璃棒肉芽肿、纸片法等，观察药物对炎症反应后期组织变性和纤维化的作用。,2免疫性炎症模型 常采用大鼠佐剂性关节炎、型胶原诱导的关节炎及抗原性关节炎等模型，此类模型类似人类的类风湿性关节炎，用以筛选该类疾病的有效药物。,3镇痛实验：常选用小鼠热板法、小鼠扭体法、大鼠尾尖部压痛法等，观察药物的镇痛作用。4免疫实验：常选用小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能、小鼠淋巴细胞增殖、小鼠血清溶血素抗体测定及二硝基氯苯所致小鼠迟发性皮肤过敏反应等实验，观察药物对非特异性免疫功能以及特异性免疫功能的作用。5其他：可根据祛风湿药的具体功效和应用的特点，安排其他相关实验，如镇静、降压、抗过敏、
3、抗菌等。,秦艽,龙胆科植物大叶龙胆、粗茎龙胆或西藏龙胆的根。,功效祛风湿、退虚热成分 龙胆苦苷可转化为秦艽碱甲（gentianine）、秦艽碱乙等。挥发油、糖类。,药理作用,抗炎作用：抗过敏作用镇静、镇痛、解热作用抗菌作用、利尿作用其他作用,小结,秦艽抗炎、镇痛、抗过敏与“祛风湿、止痹痛”功效相关镇静、解热、抗菌、利尿与“退虚热，清湿热，利小便”功效相关,雷公藤,卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的根,功效祛风除湿、消肿止痛、活血通络、杀虫解毒。有效成分生物碱类：雷公藤定碱、雷公藤晋碱等；二萜类：雷公藤甲素、乙素、丙素、雷公藤内酯；三萜类：雷公藤内酯甲
4、、雷公藤红素；雷公藤多甙。,药理作用,对免疫功能的影响抗炎作用对血液系统和血管的作用杀虫其他作用,现代应用,类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS），有效率87.3%95.3%；结缔组织病：红斑狼疮、硬皮病、白塞病、多发性肌炎和血管类；肾小球肾炎和肾病综合症；银屑病、神经性皮炎、湿疹；白内障、葡萄膜炎；,不良反应,本品有大毒、内服宜慎，中药大辞典雷公藤对机体多个器官和系统呈现毒副作用：消化系统：胃肠刺激症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、哎血）；血液系统：骨髓抑制,白细胞、血小板；肾脏：肾功能，肾小管上皮细胞坏死，可见线粒体及内质网肿胀生殖系统：睾丸萎缩，曲细精管内生精细胞数目减少，不育；内分泌
5、系统：月经紊乱心血管系统：心悸、胸闷、气短、心律失常；其他：皮肤湿疹。,End,抗炎作用,湿热之邪入侵于肌肉、筋骨关节之间、脉络失养而阻痹，出现肢体灼热、肿胀等炎症反应：秦艽（秦艽碱甲）、汉防已（粉防已碱/汉防已甲素）、五加皮、雷公藤均有抗炎作用。有效成分：秦艽碱甲、青风藤碱、粉防已碱、甲氧基欧芹酚、雷公藤总苷,作用原理,非甾体类：水扬酸类、吡唑酮类、有机酸类抑制PGS合成抗炎甾体类：肾上腺皮质激素,作用原理,（1）抑制炎性介质的产生与释放：糖皮质激素脂调素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性 细胞膜上的花生四烯酸(AA)释放 PG及LT生成 炎性介质。糖皮质激素稳定溶
6、酶体膜组织蛋白酶、水解酶 组织损伤。糖皮质激素 血管对儿茶酚的敏感性,抑制透明质酸,毛细血管通透性炎症症状。（2）调节细胞因子的产生：致炎细胞因子：白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-11,IL-12,IL-13;肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF);-干扰素(-IFN);粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）促进血管内皮细胞粘附白细胞白细胞从血液渗出到炎性部位;使内皮细胞,中性粒细胞及巨噬细胞活化;使血管通透性增加;刺激成纤维细胞增生；刺激淋巴细胞增殖与分化。,（1）抑制
7、炎性介质的产生与释放：糖皮质激素脂调素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性 细胞膜上的花生四烯 酸(AA)释放 PG及LT生成 炎性介质。糖皮质激素稳定溶酶体膜组织蛋白酶、水解酶 组织损伤。糖皮质激素 血管对儿茶酚的敏感性,抑制透明质酸,毛细血管通透性炎症症状。（2）调节细胞因子的产生：致炎细胞因子：白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-11,IL-12,IL-13;肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF);-干扰素(-IFN);粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（G
8、M-CSF）促进血管内皮细胞粘附白细胞白细胞从血液渗出到炎性部位;使内皮细胞,中性粒细胞及巨噬细胞活化;使血管通透性增加;刺激成纤维细胞增生；刺激淋巴细胞增殖与分化。,抗炎细胞因子：IL-10,IL-1(IL-1 receptor antagonist,IL-1ra)抑制巨噬细胞分泌IL-1,TNF,IL-8等致炎细胞因子;拮抗IL-1与其受体结合；,糖皮质激素抑制致炎细胞因子基因转录 产生炎症的细胞反应与血管反应。糖皮质激素诱导抗炎细胞因子IL-10及IL-1ra的生成。,(3)抑制一氧化氮合酶的活性：致炎细胞因子诱导一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)NO生成
9、炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤 炎症症状 糖皮质激素抑制巨噬细胞中NOS活性 抗炎作用。,秦艽：秦艽碱甲兴奋下丘脑-垂体ACTH释放兴奋肾上腺素皮质皮质激素合成、释放。防已：粉防已碱具有ACTH样作用短梗五加皮、雷公藤红素抑制细胞释放PGE2。,镇痛作用,多数祛风湿药具有镇痛作用：青风藤、秦艽、独活、防已痛阈。秦艽碱甲：作用弱，维持时间短（40min）痛阈提高百分率=47%清风藤碱作用部位在中枢神经系统结构虽与吗啡类似，不属于吗啡类镇痛药；家兔脑室给药镇痛剂量为静脉注射的1/2000。,对免疫系统的作用,主要为免疫抑制作用多数祛风湿药抑制机体免疫功能：雷公藤、五加皮、独活、豨莶草、青风藤。实
10、验：胸腺萎缩、抑制巨噬细胞吞噬功能，抑制T-淋巴细胞的增生，抑制抗体形成细胞的产生、降低IgM和IgG水平。临床：使类风湿关节炎患者血清中IgG、IgA和IgM明显少部分药物或有效部位可提高免疫功能细柱五加总皂苷：小鼠网状内皮质系统吞噬功能；大鼠胸腺、脾脏重量；小鼠血清抗体浓度。,其它作用,降压：秦艽、防已、独活扩张血管BP；肌松：木防已碱非去极化型肌松剂；抗生育作用：雷公藤,抗炎作用,秦艽醇浸出液、秦艽碱甲对甲醛性、蛋清性足肿胀均有明显抑制作用。抗炎作用强于水扬酸钠 秦艽碱甲90mg/kg 水扬酸钠200mg/kg；青风藤碱60 mg/kg 水扬酸钠200mg/kg。机理：兴奋下丘脑-垂体A
11、CTH肾皮质皮质激素合成、释放。,抗炎作用分析,作用是否通过肾上腺皮质而发挥作用的？抗炎作用同时：肾上腺皮质中VC含量说明皮质激素合成、释放血清或尿中17-OHCS含量 药物本身是否具有皮质激素样作用-切除肾上腺有抗炎作用：说明药物本身具有皮质激素样作用抗炎作用消失：说明药物本身不具有皮质激素样作用,药物本身是否具有促肾上腺皮质激素样作用（ACTH样作用）切除垂体 仍有作用：说明本身有ACTH样作用；抗炎作用消失：药物作用通过兴奋垂体或垂体以上水平。药物作用是否在垂体或垂体以上水平大剂量戊巴比妥钠麻醉（抑制下丘脑）；切除垂体；大剂量氢考负反馈抑制下丘脑和垂体。抗炎作用消除，说明其抗炎作用在垂体
12、和垂体以上水平。,秦艽碱甲作用原理分析,降低肾上腺中VC含量；切除两侧肾上腺，抗炎作用消失；给戊巴比妥钠麻醉、切除垂体作用消失 结论：秦艽碱甲兴奋下丘脑-垂体ACTH释放兴奋肾上腺素皮质皮质激素合成、释放。,抗过敏作用,秦艽碱甲90mg/kg减轻豚鼠喷雾吸入过敏物质所致的哮喘、抽搐；保护组胺所致过敏休克；抑制组胺Ach引起的离体回肠收缩作用。机理：降低毛细血管通透性。,镇静、镇痛、解热作用,镇静：本身无催眠作用，但可协同戊巴比妥钠的催眠作用。镇痛：与延胡索、草乌产生协同作用，痛阈退热：对抗15%酵母混悬液所致发热体温,抗菌作用、利尿作用,抗菌作用：秦艽（-）痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎球菌、真菌：
13、毛癣菌等利尿作用尿量，促进尿酸排泄用于痛风的治疗,其他作用,升高血糖：秦艽碱甲ip30min后血糖，同时肝糖原，维持3 h。切除双侧肾上腺、-R阻断剂（双苄胺）、麦角胺可使血糖升高作用消失机理：肾上腺髓质（+）-肾上腺素释放-肝糖原分解，血糖升高降压：Bp，同时心率，但持续时间较短。保肝、利胆,抑制机体免疫功能,抑制机体免疫功能,抑制细胞免疫：雷公藤甲素玫瑰花环形成率雷公藤多甙抑制淋巴细胞转换率。抑制体液免疫：雷公藤提取物抑制小鼠血清溶血素抗体形成,抗炎作用,雷公藤内酯 抑制急性炎性肿胀，对佐剂性关节炎也有抑制作用雷公藤总甙、雷公藤红素抑制大鼠棉球肉芽肿机理兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素,对
14、血液系统和血管的作用,改善血液流变性雷公藤醋酸乙酯提取物可使全血粘度、血浆粘度、红细胞压积保护血管内膜，抑制异常增生雷公藤多甙可使主动脉新生内膜面积、内膜/中膜 的面积比,杀虫,水煎液、醇浸液杀蝇、蛆、蚕等,其他作用,抗生育作用雄性器官：大鼠用雷公藤多甙10mg/kg、8周，附睾精子活力、血清睾酮丧失生育能力，停药5周后完全恢复。雌性器官：较轻大多数动物表现性动同期不完整，子宫重量、子宫内膜腺体细胞器明显减少，但仍保留排卵现象。临床：雷公藤总甙月经减少，总剂量8000mg、闭经发生率95%。抗肿瘤雷公藤内酯0.2mg/kg，使小鼠网织细胞白血病者存活期延长140%；雷公藤甲素、乙素可抑制人离体鼻咽癌细胞机理：抑制癌细胞RNA和蛋白质合成,
