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1、正确使用丙基硫氧嘧啶,上海交通大学医学院附属瑞金医院赵咏桔,Putting Propylthiouracil in Perspective,David S.Cooper,M.D.Division of Endocrinology and Metabolism，Johns Hopkins University，Baltimore MDScott A.Rivkees,M.D.Yale Pediatric Thyroid CenterYale University,New Haven CT,J Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882,Putting Propy
2、lthiouracil in Perspective,近五十多年来，抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）在甲亢治疗中起着重要作用。数十年观察显示：MMI及其前药卡比马唑比PTU对严重甲亢的疗效更好、依从率更高，毒性更少（尤其在小剂量时）。推荐甲亢初始药物治疗首选MMI，用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术前准备。妊娠期推荐使用PTU，使用PTU者鲜有报道先天性畸形。PTU适用于对MMI治疗不敏感的患者。PTU有抑制T4向T3转化的作用，适用于甲亢危象患者的治疗。,Some pharmacologic comparisons of PTU and MMI,J Clin Endocr
3、inol Metab 2009 94:1881-1882,A comparison of PTU and MMI side effects,J Clin Endocrinol Metab 2009 94:1881-1882,2008年10月28日，Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康及发展研究院主办了第一个会议，基于儿童PTU相关性肝衰竭及死亡病例的累积报道，论证PTU的安全性。2009年4月18日美国甲状腺病学会（ATA）及美国食品和药品管理局（FDA）主办了第二个会议，就已知PTU相关性肝毒性及MMI相关性先天性畸形的资料，重新评估了PTU在妊娠甲亢治疗中的作用。两会在
4、回顾文献的基础上，对PTU作为甲亢持续治疗的二线药物，妊娠期甲亢治疗的一线药物做了重新评价。,FDA 提供了 MMI 及 PTU 各自的处方数据；FDA药物不良事件报告系统（简称AERS）提供 PTU相关性肝毒性的信息；器官捐赠联合网络（简称UNOS）提供PTU相关性肝移植的资料。讨论有关MMI相关性皮肤发育不全及更严重的胎儿畸形，但无新的研究报道阐述其发生率及病因。两会复习了药物相关性肝损伤的机制，讨论了对服用已知肝损药物者的全面肝脏生化监测的作用。,会议提出的令人担忧的问题：,已报道33例成人及14例儿童发生严重PTU相关肝衰竭病例；UNOS报道了1990-2007年间16例成人及7例儿童
5、因PTU导致肝衰竭的肝移植病例。MMI也可能引起肝脏损伤，但主要表现为严重的胆汁淤积而非肝细胞炎症性损伤。事实表明，在过去17年间，美国每年有1-3例PTU相关肝衰竭致肝移植病例，但无因 MMI肝毒性导致肝移植的病例。,FDA AERS数据库记录的20年间已公布及未公布的资料：,22例成人严重肝脏受损病例，其中9例死亡，5例接受了肝移植。同期12例儿童严重肝损病例，其中3例死亡，6例肝移植。成人及儿童致肝衰竭的PTU平均日剂量约300mg/天。肝衰竭发生于治疗后6-450天不等（中位数120天）。该数据库提供了2例孕妇服用PTU致严重肝损；2例因母亲孕期服用PTU导致胎儿肝损的报道。,两会给出
6、PTU引起严重肝损的确切发生率,美国每年有6.3万例成人新发甲亢。会议提供数据，美国PTU处方使用量占ATD的1/4。每年约1.5万例成人甲亢使用PTU。基于报道数据，成人PTU相关严重肝损发生率0.1%，美国每年约有15例患者发生PTU相关严重肝损。若其中10%发展为肝衰竭致肝移植或死亡，则每年1-2例GD因服用PTU死亡或接受肝移植。UNOS及ARES数据，17年共有成人PTU相关肝移植18例和死亡病例9例，支持上述对发病率的估计。,*美国儿童和青少年有8000万。假设甲亢发生率是成人的25%，每年儿童甲亢约8000例。基于PTU的处方数据，儿童甲亢有1500名用PTU治疗。根据UNOS及
7、FDA AERS的数据，每年由PTU引起严重肝损为1-2例，PTU治疗的儿童患肝衰竭的危险0.1%。孕妇PTU的使用，美国每年有4百万名新生儿，其中孕妇GD发病率为0.1%，即每年约有4000孕妇可能使用ATD治疗。根据诊疗指南，其中大多数孕妇接受PTU治疗。成人严重肝损发病率0.1%，推测每年大约有4名孕妇将发生严重PTU相关肝损，但目前尚没有孕妇的相关数据报道。,监测肝功能不能预测严重PTU相关肝损发生,根据使用其它肝毒性药物的经验，监测肝功能对可能发展为严重PTU相关性肝损的患者未必有益。监测并不能减少大多数药物诱发严重肝损的风险。目前无法预测开始药物治疗至发生药物性肝损的潜伏期，例如P
8、TU的潜伏期为数天至数年不等。为预防严重PTU相关性肝损，采用生化筛查的性价比不高。,上述信息具有一定的局限性，目前认为除了孕妇甲亢或甲亢危象外，PTU不应作为治疗儿童或成人甲亢的首选药物。PTU的应用应限于不愿手术或放射性碘治疗，但对MMI有严重不良反应的患者。要告知患者服药有肝衰竭的危险。如果患者服用PTU后出现黄疸、乏力、全身不适、恶心、食欲减退、或咽炎等症状，需立即停药，同时检测患者白细胞计数、胆红素、碱性磷酸酶及转氨酶水平。,有关孕妇ATD的使用，一项流行病学研究显示孕期服用MMI的母亲，胎儿发生鼻后孔闭锁的OR值与普通人群相比为18（95%可信区间 3-121）。不能排除甲亢本身可
9、能引起的胎儿畸形。有文献报道孕期服用MMI致皮肤发育不全，其发病率仅为0.03%。由于与GD相关的胎儿畸形和抗甲状腺药物之间的相关风险值尚不明确，有理由认为甲亢孕妇在最初的妊娠3月应首选PTU而非MMI治疗。这也与内分泌协会的指南相符。,目前，对有近期怀孕打算的甲亢患者是否应优先使用PTU仍不明确。考虑到孕期的护理及可能发生活动性肝细胞损害等复杂因素，计划妊娠的患者在妊娠前应认真考虑接受放射性碘或手术治疗。这样做能避免一种两难的矛盾选择一种尽管风险不高但可能导致胎儿畸形的药物，或选择另一种具有相同风险，但可能对母亲产生相当严重肝损伤的药物。,Shifts in PTU and MMI Pres
10、cribing Practices:ATD Use in the United States from 1991 to 2008,内容：硫脲类抗甲状腺药物 MMI和PTU是治疗GD的主要药物。但很少知道这些药物的使用率和医生治疗甲亢的处方习惯。目的：调查1991-2008年 MMI 和 PTU 的使用频率。方法：从美国FDA流行病两个数据库获得数据：IMS国家销售预测信息管理系统 监督数据Inc.Vector One：国家数据。,J Clin Endocrinol Metab.2010 Mar 24,结果：研究期间MMI每年的处方量增加了9倍，从15.8万到136万/年。PTU增加了19%，从34.8万到41.5万/年。1991-1995年PTU具有三分之二市场占有率，1996年MMI超过了PTU。数据显示：女性MMI处方率72%，男性（82%）高于女性（P 0.001）。仅育龄期女性MMI使用减少（减少5%，P 0.001）。结论：MMI已成为最常用的ATD。过去18年中硫脲类药物处方量明显增加，提示在美国甲亢的治疗有转向以ATD作为主要治疗的趋势。,
