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1、他汀抗动脉粥样硬化在脑血管病防治中的作用,首都医科大学附属北京世纪坛医院 神经内科孟然,1。他汀不依赖调脂作用的抗动脉硬化机制2。他汀在脑卒中一级预防中的应用3。他汀在脑卒中二级预防中的应用4。他汀在脑卒中急性期的应用,他汀、动脉硬化、脑卒中防治,动脉硬化是各类血管病的主要原因之一,他汀抗动脉硬化作用的结局,预防局部血栓形成,预防动脉-动脉血栓栓塞,第一代他汀 洛伐他汀 辛伐他汀在肝脏打开内酯环转成活性（默克）第二代他汀 普伐他汀为开环羟酸结构，无需转化（瑞士山道士）氟伐他汀是第一个全合成的他汀类药物，无需转化即具有药理活性第三代他汀 阿托伐他汀也含有氟苯环和氮杂环（美国辉瑞）瑞舒伐他汀（Ro
2、suvastatin）（英国阿斯利康）匹伐他汀（Pitavastatin）日本日产化学公司,羟甲基戊二酸,目前临床上他汀的种类,他汀不仅调控血脂而是在动脉硬化斑块形成的各环节发挥多种作用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂,1 他汀不依赖调脂作用的抗动脉硬化和脑卒中防治机制1）他汀通过调节一氧化氮合酶(NOS)，特别是诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和内皮细胞型一氧化氮合酶(eNOS)的表达改善内皮细胞功能。2）他汀降低C-反应蛋白(CRP)及单核细胞CD11b/CD11b-CD18复合物的表达，限制白细胞向缺血组织迁移，抑制炎症反应。3）他汀抑制MMP-9的活性稳定斑块
3、。4）他汀通过抑制单核细胞纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)合成，使纤维蛋白溶解和血栓分解，起到抗血栓形成作用。5）他汀通过改变血小板膜的胆固醇含量，从而影响膜的流动性，抑制血小板聚集。6）他汀通过抑制NMDA和Rho/Rho激酶信号转导通路中类异戊二烯的生成发挥其脑保护作用。,2 他汀类药物对卒中一级预防的作用,胆固醇与冠心病复发事件试验研究(Cholesterol And Recurrent Events,CARE)入选4159例心肌梗死的冠心病患者,将出血性卒中和缺血性卒中作为观察终点,三酰甘油(TG)6.22mmol/L低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)正常或轻度增高,普伐他汀治疗5年(
4、中位数为4.62年),1卒中发病率下降了32%2 缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的危险下降了27%,3 出血性卒中没有增加。,Chen YH,Feng B,Chen ZW.Statins forprimary preventionof cardiovascular and cerebrovascular events in diabetic patients without established cardiovascular diseases:a meta-analysis.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2012;120(2):116-20.Greving
5、 JP,Visseren FL,de Wit GA,Algra A.Statintreatment forprimary preventionof vascular disease:whom to treat?Cost-effectiveness analysis.BMJ.2011 Mar 30;342:d1672.doi:10.1136/bmj.d1672.,2 他汀类药物对卒中一级预防的作用,阿托伐他汀糖尿病协作研究(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study,CARDS),无心血管病史的2型糖尿病患者阿托伐他汀(10mg/d)和安慰剂对照,结果：1
6、。缺血性卒中的相对危险降低48%。2。证明他汀对非冠心病脑卒中患者也有防治作用。,Risk of stroke and cardiovascularevents after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome:secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Arch Neurol.2011;68(10):1245-51
7、,3 他汀类药物对卒中的二级预防作用卒中复发的危险为每年4%8%美国卒中后高达20%的人在5年内再次发生卒中,3 他汀类药物对卒中的二级预防作用,3 他汀类药物对卒中的二级预防作用,胆固醇与冠心病复发事件试验研究(Cholesterol And Recurrent Events,CARE)入选4159例心肌梗死的冠心病患者的出血性和缺血性脑卒中观察,三酰甘油(TG)6.22mmol/L低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)正常或轻度增高普伐他汀治疗5年(中位数为4.62年),1卒中发病率下降了32%2缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的危险下降了27%3出血性卒中没有增加。,3 他汀类药物对卒中
8、的二级预防作用,积极降胆固醇水平防治卒中的大型临床试验(The Stroke Prevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels,SPARCL),共纳入4731例患者随机接受阿托伐他汀80mg/d或安慰剂治疗实际随访4.9年。,结果：卒中再发相对危险率显著降低16%;致死性卒中的危险率降低43%,1.Goldstein LB,Statintreatment andstrokeoutcome in theStrokePrevention by Aggressive Reduction inCholesterolLevels(SPARCL
9、)trial.Stroke.2009;40(11):3526-3531.2.Callahan A.Risk ofstrokeand cardiovasculareventsafter ischemic strokeor transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome:secondary analysis of the StrokePrevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels(SPARCL)trial.Arch Neu
10、rol.2011;68(10):1245-1251.,4 他汀类药物在缺血性脑卒中急性期的应用,随机双盲多中心临床研究MISTICS研究对缺血性脑卒中急性期患者接受辛伐他汀治疗的有效性和安全性评价,促进新生血管形成促进神经元生成促进突触重塑,Beer C,Blacker D,Bynevelt M,Hankey GJ,Puddey IB.A randomized placebo controlled trial of early treatment of acute ischemicstrokewith atorvastatin and irbesartan.Int JStroke.2012 F
11、eb;7(2):104-11.doi:10.1111/j.1747-4949.2011.00653.x.,5 他汀在脑卒中急性期与溶栓药联用他汀可与溶栓药联用，且有较好的安全性。动物研究显示：联合用药组大鼠缺血后48小时患侧脑血流量较安慰剂 组显著增加，脑梗死体积显著缩小，提示他汀类药物能增强溶栓治疗的疗效。Alvarez-Sabn等回顾性研究结果发现：发病前已使用他汀类药物治疗者接受溶栓治疗，神经功能预后显著改善。他汀治疗者血管成形术后的再通率更高。,Alvarez-Sabn J,Huertas R,Quintana M,Rubiera M,Delgado P,Rib M,Molina CA
12、,Montaner J.Priorstatinuse may be associated with improvedstrokeoutcome after tissue plasminogen activator.Stroke.2007;38(3):1076-1078.,Blanco等研究发现突然中断他汀会导致其神经保护作用迅速丧失。中断他汀治疗者早期神经功能衰退比例、卒中后47天脑梗死范围及随访3月mRS评分2分的比例均显著增高。患者出院后一年内死亡风险明显增高，越早停用他汀死亡风险越高。与未接受他汀治疗者比，中断他汀者预后更差。,5 他汀停药的结局,他汀不仅调控血脂而是在动脉硬化斑块形成的各环节发挥多种作用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂,6结语1）他汀抗动脉硬化对脑卒中发生和复发防治具有肯定的作用。2）他汀可以用于脑卒中的各个阶段。3）急性脑卒中后接受他汀治疗应成为一项强制性措施。4）长期坚持按剂量和疗程服用他汀非常重要。,向各位同道致谢！,
