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1、他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎,福建省立医院.省心血管病研究所福建省心血管病介入中心福建省心血管病介入质控中心关瑞锦,百余年前即已提出，炎症与动脉粥样硬化的关系,inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration.发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的初始改变,德国学者魏尔啸(R.Virchow),1859,Mayerl C et al.Virchows Arch 449:96103,相关链接：1846年，35岁的Rudolf Vi
2、rchow描述了与静脉血栓发生有关的三联征：血流淤滞、血管壁损伤、高凝状态。VIRCHOW 三角从此成为永久的话题。,百余年来，探讨动脉粥样硬化病理机制在继续,内皮损伤反应学说脂质浸润学说 平滑肌细胞克隆学说血小板聚集和血栓形成学说癌基因学说其他,叶任高等，内科学（第5版）,动脉粥样硬化的病理学特点,斑块类型 斑块特征 型(早期病变)内膜增厚，泡沫细胞 型(脂质条纹)巨噬和平滑肌细胞内脂质聚集型(斑块前期)上述，加上细胞外脂质早期沉积 型(粥样斑块期)内膜下脂核形成，炎性细胞浸润 型Va(纤维脂质斑块)粥样硬化伴纤维化 Vb(钙化为主的斑块)伴脂核或其它部位广泛钙化 Vc(胶原为主的斑块)纤维
3、样粥样硬化的腔内微小血栓 VI(复合病变)斑块破裂发生在此期 VIa溃疡或破裂VIb壁内血肿或出血Ic血栓形成,动脉粥样硬化炎症学说代表人物,Russell Ross(1929-1999)University of Washington,USA,Atherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med,1999;340:115-126.,SAA:血清淀粉样蛋白ALP-PLA2:脂蛋白-磷脂酶A2,CRP、白介素、肿瘤坏死因子等,动脉粥样硬化：过氧化脂质引起血管内膜慢性炎症,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;R
4、oss R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,内皮损伤是AS的始动环节，泡沫细胞形成是AS的标志；血栓性斑块是引发冠脉事件的关键，炎症反应贯穿全程：慢性-退行性-炎症性-增殖性-进展性临床特点:慢性进展-全程炎症-突然变化,荟萃分析：他汀更多的心血管保护带来的心血管获益最显著,BMJ.2003;326:1419,降压药,他汀,阿司匹林,叶酸,缺血性心脏病风险降低(%),46%,61%,32%,16%,其中，他汀的获益最显著！,88%,他汀时代抗AS的骄人业绩,从冠心病二级预防到一级预防从调脂到抗动脉粥样硬化转变从标准治疗到积极（强化）调脂从急性冠心病到稳定型冠心病从
5、高危策略到特殊人群及老年患者的扩展从IVUS冠脉斑块到颈动脉IMT逆转从PCI术前负荷到术后长期维持治疗,Fernie J.A.et al.European Heart Journal 2006;Dec 荟萃分析结果表明：无论一级预防，还是二级预防，他汀治疗的时间和剂量，均决定获益程度重视长期使用，打破“疗程”的概念,治疗时间更长，获益更多,流行病学研究的炎症标志物,既往研究显示他汀具有降低hs-CRP的能力,1.Ridker PM,et al.N Eng J Med.2001;344:1959-65;2.Ballantyne CM,et al.Am Heart J.2005;149:464-
6、73;3.Ansell BJ,et al.Heart Dis.2003;5:2-7;4.Betteridge DJ,et al.Am J Cardiol.2007;100:1245-8.,15%,27%,30%,40%,42%,斑块容积变化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,-1mm3,-2mm3,Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-38,中位数 LDL 降低 37.1%(LDL=94 mg/dl)中位数 CRP 降低 21.4%(CRP=2.3 mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,:他汀抗
7、炎作用对动脉粥样硬化影响明显,REVERSAL研究,0.10,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,随访(年数),心梗复发或冠心病死亡的累计发生率,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,CRP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L and LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,120,240,360,480,600,在第4个月后的随访(天数),死亡或心肌梗死的累计可能性（%）,Ridker PM,et al.N Engl
8、J Med.2005;352:20-8;Morrow DA,et al.Circulation.2006;114:281-8,PROVE-IT研究,A to Z研究,二级预防人群他汀治疗，LDL-C 和CRP“双达标”患者获益更多,考虑他汀治疗 低LDL-C,高hs CRP的病人,Relative risk reduction and absolute event rate in placebo group in JUPITER,Am J Cardiol.2010 Jul 15;106(2):204-209,Placebo event rate,Hs-CRP,男性,女性,2,4,6,8,10,
9、2,4,6,8,10,RRR,JUPITER双达标分析：LDLC70 mg/dL,hsCRP2 mg/L获益更多,LDL 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84),LDL 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L),安慰剂 HR 1.0(referent),P 0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件风险,随访时间（年）,NATURE动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应,At present,the two main conceptual approaches to therapy for
10、atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，干预脂质代谢和干预炎症反应是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段,Nature 2008;451:904-913,Takemoto et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2001;21:1712-1719.,胆固醇,四异戊二烯-PP,鲨烯,法尼醇化-PP,长萜醇,法尼
11、醇化蛋白(如Ras),+异戊烯基-PP,HMG-CoA,乙酰辅酶A,甲羟戊酸,异戊烯基-PP,HMG-CoA Reductase,他汀类药物,RhoA,Rac1,Cdc42,eNOS,t-PA,PAI-1,ET-1,增殖,血管收缩,平滑肌迁移,NAD(P)H 氧化酶,氧化应激,肌动蛋白骨架,胆固醇合成和致动脉粥样硬化作用:不仅仅是 LDL-C,动脉粥样硬化,LDL,阿托伐他汀抑制搭桥手术后的全身炎症反应,Massimo Chello,et al.Crit Care Med 2006;34:660667,0,10,20,30,40,50,TnI（）,10,20,30,40,Pasceri V,e
12、t al.Circulation.2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,CK-MB（）,CK-MB,肌钙蛋白,2-5ULN,PCI术前短期阿托伐他汀治疗，显著减少术后心肌损伤,前瞻性、随机、双盲、对照研究；稳定性心绞痛患者（n=153），术前7天阿托伐他汀40mg/d vs.安慰剂,ARMYDA研究：,结论：接受PCI手术的患者，术前7天服用阿托伐他汀，可以减少心肌损伤；这与术后ICAM-1和E-选择素水平的升高幅度的降低是平行一致的降低内皮炎性反应可能有助于解释他汀的保护作用,Patti G.et
13、 al.J Am Coll Cardiol.2006;48(8):1560-6,100,80,60,20,40,0,P=0.0001,P=0.20,P=0.0001,VCAM-1,ICAM-1,E-selectin,从基线到介入术后24小时升高,阿托伐他汀40mg,安慰剂,ARMYDA-1亚组分析：阿托伐他汀的心肌 保护作用与PCI术后粘附分子水平下降有关,AMYDA系列研究：探索PCI围术期他汀能否降低术后心脏事件,09年荟萃分析显示：术前大剂量阿托伐他汀能显著降低PCI患者30天主要心血管事件,无论患者以往是否服用他汀，PCI术前负荷量阿托伐他汀均能显著改善患者预后,Patti G,et
14、al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728,无论CHD/ACS患者无论既往是否服他汀无论急诊还是择期PCI,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,术前阿托伐他汀负荷治疗术后继续强化他汀治疗,均可显著改善患者30天预后,他汀治疗与炎症、斑块稳定性,他汀治疗降低斑块体积的作用较弱，但在抗炎及斑块稳定的代谢过程中占重要地位他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白水解酶的作用，增加斑块的胶原含量增加斑块的稳定性他汀类通过增加斑块密度，纤维组织来调整斑块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积,他汀类治疗,从生化角度探索,他汀的早期快速获益与多效性有关,冠心病控制症状 vs 改善预后,From JCS guideline for secondary prevention after MI,关注潮流：他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎,谢 谢,
