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1、第27章作用于血液及造血器官的药物chapter 27Drugs acting on the blood and the blood-forming organs,第一节 抗凝血药 第二节 抗血小板药第三节 纤溶药 第四节 止血药第五节 抗贫血药第六节 血容量扩充药,主要内容,凝血过程演示,一、血液凝固,凝血酶原激活物（a,a,Ca2+）凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,a,a,a,III,a,Ca2+,PF3,Ca2+,a,PF3,Ca2+,a,内源性凝血途径,外源性凝血途径,二、抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制剂（AT）肝素蛋白质C,三、纤溶系统,
2、纤溶系统组成：纤溶酶原，纤溶酶，纤溶酶原激活物和纤溶酶原抑制物。过程：纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白原,纤维蛋白 降解物,第一节 抗凝血药,分类：体外抗凝血药：枸橼酸钠 肝素 体内抗凝血药：双香豆素 肝素（抗血栓形成）,一、肝素（heparin）,体内过程 1.带大量阴电荷的大分子 2.由分子量不均一的组分组成 3.口服不吸收，常静脉给药 4.肌注可引起局部刺激和出血 5.抗凝活性t1/2随给药剂量增 加而延长,药理作用 1.抗凝 机制：加强AT的抗凝活性，加速凝 血酶及多种凝血因子（a、a、a、a）的灭活。,AT：主要灭活a和Xa，也灭活a、a、a、激肽释放酶和纤溶酶等,肝素 AT-IIa 复合
3、物,a,+,+,AT,肝素 AT复合物,肝 素,特点：口服无效，静脉、皮下给药。体内、体外均有效。作用迅速强大。分子长短影响抗凝血活性。,2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管内膜增生5.抑制血小板聚集,临床应用 1.血栓栓塞性疾病 2.弥散性血管内凝血（DIC)3.防治心梗、脑梗及外周静脉术后血栓形成4.体外抗凝,不良反应 1.自发性出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白 2.血小板减少症（5%-6%）3.其他 如骨质疏松和自发性骨折 皮疹和发热等,低 分 子 量 肝 素(LMWH)Low molacular weight heparin,特点（与普通肝素相比）：1.出血危险减少
4、 2.不易引起血小板减少 3.t1/2长，给药次数少。,二、香豆素类抗凝药,coumarins香豆素类,双香豆素（dicoumarol),华法林(warfarin）,醋硝香豆素（acenocoumarol）,作用机制 VitK的拮抗剂，竞争性对抗VitK参 与的凝血因子a、a、a、Xa 的生物合成。凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,香豆素类,（）,抗凝特点：口服有效。体内有效，体外无效。起效慢，作用时间长。血浆蛋白结合率高。,临床应用：防治血栓栓塞性疾病 优点：口服有效，作用时间长 缺点：慢、作用持久，剂量不易控制,不良反应1.自发性出血 治
5、疗：停药，缓慢注射VitK，严重者输新鲜血。2.胃肠反应、过敏等。,第二节 抗血小板药一、环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 aspirin 花生四烯酸 环内过氧化物 TXA2,阿司匹林,PGI2合成酶,环加氧酶,TXA2合成酶,PGI2,（）,利 多 格 雷（ridogrel)1.抑制TXA2合成酶作用强，阻断TXA2受体作用中等2.对血小板血栓和冠脉血栓作用强于阿司匹林和水蛭素。3.不良反应轻。,双嘧达莫（潘生丁）dipyridamol 机制 1.增加血小板内cAMP浓度 2.增加PGI2活性 3.抑制腺苷再摄取 4.轻度抑制血小板环氧化酶,环氧化酶,TXA2合成酶,双嘧达莫,（）,PGI2,
6、PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,噻氯匹啶（ticlopidine),抑制各种原因引起的血小板聚集，强效的血小板抑制剂机制：干扰血小板膜受体与纤维蛋白原的结合。预防脑中风，疗效优于阿司匹林,第三节 纤溶药(fibrinolytics)链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）阿尼普酶（anistreplase）,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,t-PA，SK,UK,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,纤维蛋白原纤维蛋白降解产
7、物 降解产物 纤溶酶 纤溶酶原 SK,链激酶（SK）,作用机制：,临床应用：治疗血栓栓塞性疾病：对新形成的血栓疗效好，对形成已久的血栓疗效差。不良反应：出血，注射对羧基苄胺对抗。过敏。,尿激酶（UK）1.抗凝作用机制：直接激活纤溶酶原纤溶酶。2.无抗原性,过敏反应发生率 链激酶 3.价格高，用于对SK过敏者。,组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator)机制：促进纤溶酶原纤溶酶抗凝血。对血栓部位有选择性，出血发生率相对较少。,第四节 止血药,Vit K抗纤维蛋白溶解剂：氨甲苯酸（aminomethylbenzoic,PAMBA)氨甲环酸（trame
8、xamic acid,AMCHA),维生素K,药理作用：作为羧化酶的辅酶在肝脏内参与因子、X的合成使之具有活性与Ca2+结合，再连接磷脂发挥正常凝血作用。,临床应用凝血酶原过低所致出血对抗抗凝药（香豆素类）所致出血预防长期使用广谱抗生素所致维生 素K缺乏患者,不良反应K1静注过快：出现面部潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等 大剂量K3：对新生儿、早产儿发生溶贫及高胆红素血症、黄疸,纤溶抑制药氨甲苯酸、氨甲环酸 1.竞争抑制纤溶酶原激活因子。2.用于纤溶亢进引起出血。3.过量可致血栓形成。,第五节 抗贫血药,缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血溶血性贫血,贫血类型,贫血：平原地区成年 男性Hb12
9、0g/L，RBC4.5*1012/L 和（或）HCT0.42；女性Hb110g/L、RBC4.0*1012/L 和（或）HCT0.37；为贫血。是多种不同原因或疾病引起的 一种症状。,缺铁性贫血的临床表现：1.头晕、头痛、面色苍白、乏力、心悸、活动后气短2.儿童青少年发育迟缓、智商低、异食癖3.毛发干枯、指甲扁平、反甲,巨幼细胞性贫血：叶酸和（或）VitB12缺乏引起的细胞核DNA合成障碍所致贫血。临床表现：1.除贫血一般症状（乏力、活动后心悸、气短）外，有轻度黄疸。2.腹胀、便秘或腹泻，牛肉舌。3.手脚对称性麻木、深感觉障碍。,再生障碍性贫血：是一组由于化学（引起骨髓抑制的药物、苯）、物理（
10、X线、镭、放射性核素）、生物因素（病毒性肝炎、严重感染）及不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以造血干细胞损伤，外周血全血细胞减少为特征的疾病。临床表现：贫血、出血、感染。治疗：对症，雄激素，免疫抑制剂，造血细胞因子，骨髓移植。,铁剂(iron preparations),来源：外源性铁：植物如海带、木耳、香菇、豆类 动物如瘦肉、蛋、肝 内源性铁：衰老和破坏的红细胞,缺铁原因:1、需要量增多而摄入不足 2、吸收不良：胃十二指肠次切术 长期严重腹泻等。3、失血,体内过程：,吸收 部位：以Fe2+在十二指肠和空肠上段。促进吸收 胃酸、VitC、还原性物质 妨碍吸收 胃酸缺乏、抗酸药 高磷、高钙、鞣酸
11、四环素,转运：需转铁蛋白，与转铁蛋白受体结合后进入胞内 人类通过调节转铁蛋白受体和铁蛋白的表达控制铁的吸收排泄：脱落肠粘膜细胞、胆汁、尿液、汗液,作用：构成血红蛋白、肌红蛋白、一些酶的重要成分 临床应用：治疗缺铁性贫血 注意：待Hb正常后再半量服2-3月,硫酸亚铁枸橼酸铁铵右旋糖酐铁,常用药物,不良反应：胃肠道刺激症 口服铁剂便秘急性中毒（1g/次以上）坏死性肠炎 处理：磷酸盐、碳酸盐溶液洗胃，去铁铵解毒,叶酸（folic acid）,药理作用:体内转化为四氢叶酸后,与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位,参与多种生化代谢。叶酸缺乏巨幼红细胞性贫血.,机体需要量增加:妊娠、婴儿期、小
12、儿偏食、蒸煮不当可引起叶酸大量破坏。长期应用叶酸对抗剂：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶,缺乏原因,临床应用 1、各种原因引起的巨幼贫 辅以VitB12。2、抗叶酸药所致巨幼贫 用甲酰四氢叶酸钙 3、恶性贫血 叶酸只能纠正血象，主用B12。,Vit B12,体内过程：VitB12与“内因子”结合，在空肠吸收。缺乏的原因：1、需要量增加 2、吸收障碍“内因子”缺乏引起恶性贫血,药理作用 1、参与叶酸的循环利用 2、参与神经髓鞘脂质的合成缺乏时出现：1、巨幼红细胞的贫血 2、神经损害的症状,5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸,维生素B12 甲基维生素B12,甲硫氨酸 同型半胱氨酸,甲基丙二酰CoA 琥珀酰
13、CoA,脱氧腺苷B12,琥珀酰CoA进入正常的三羧酸循环，若维生素B12缺乏甲基丙二酰CoA 积聚，导致脂肪酸的异常合成，影响神经髓鞘脂质的合成，出现神经症状。,临床应用恶性贫血及其他巨幼贫，与叶酸合用 神经系统疾病、肝病等辅助治疗,第六节 造血生长因子,红细胞生成素（erythropoietin,EPO）粒细胞集落刺激因子（G-CSF，granulocyte colony stimulating)粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,granulocyte macrophage colony stimulating),红细胞生成素（EPO）,1.增加红细胞和血红蛋白 2.对多种原因引起
14、的贫血有效 3.主要不良反应：与红细胞快速增加血粘滞度增高有关的高血压，血凝增强等。,粒细胞集落刺激因子,临床药物：非格司亭 1.增加中性粒细胞数并增强其功能 2.用于骨髓移植及肿瘤化疗后严重中 3.粒细胞缺乏症。4.可致轻、中度骨痛，静脉炎等。,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子,临床药物：沙格司亭1.增加粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等2.用于骨髓移植、肿瘤化疗等3.少数人引起流感样症状,第七节 血容量扩充剂,要求：能维持血浆胶体渗透压 排泄慢 无毒、无抗原性,右旋糖苷（dextran）小分子右旋糖酐（10，000）低分子右旋糖酐（40，000）中分子右旋糖酐（70，000）,药理作用1扩充血容量，维持血压。2抗凝作用：3渗透性利尿作用。,临床应用低血容量性休克。低、小分子量右旋糖酐用于防止休克后期DIC,防治血栓形成。不良反应 1.过敏反应 2.凝血障碍,
