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1、第八章免疫应答,免疫应答(immune response，Ir)是机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化，产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程。,概 述,概念,免疫应答的类型,免疫应答的过程,抗原呈递与识别阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段,1.特异性2.记忆性3.扩大免疫效应（遵循再次应答规律）4.免疫细胞间相互作用受MHC限制,免疫应答的特点,T细胞介导的细胞免疫应答,*免疫应答的基本阶段 识别（感应）阶段 活化（增殖分化）阶段 效应阶段,T细胞识别抗原及活化的条件T细胞应答的效应及其机制细胞免疫参与的主要免疫学效应,一、T细胞识别抗原及活化的条件,（一）T细胞对抗原的
2、识别*MHC限制性识别 T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。,TCR的MHC限制性识别示意图,（二）Th细胞活化的信号要求,1、Th细胞活化需双信号刺激（1）活化信号1(抗原特异性信号)*Th细胞表面TCR特异性识别抗原肽/MHC复合物产生的信号(由CD3分子传导)。（2）活化信号2(协同刺激信号)*APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体(如B7-CD28分子等)结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。（3）细胞因子(IL-1等)也是T细胞充分活化并增殖的重要条件。,第1信号（抗原特异性信号）：由TCR的MHC限制性
3、识别产生第2信号（协同刺激信号）：由粘附分子对产生,第二信号由APC与T细胞间协同刺激分子对的相互作用提供,*T细胞获得信号1，但缺乏信号2，则为无能(anergy)或发生凋亡。*通过阻断或加强活化信号2,可抑制或增强免疫应答。,二、T细胞应答的效应及其机制,（一）CD4+Th1细胞介导迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity,DTH)或慢性炎症反应(二)CD8+CTL介导的细胞毒效应,T细胞活化后产生的免疫效应(一)CD4+Th1细胞介导DTH(二)CD8+CTL介导的细胞毒效应(三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体,（一）CD4+Th1细胞介导DTH,
4、迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity,DTH)：由特异性细胞免疫应答所引起、以淋巴细胞(主要是Th1细胞)和单核吞噬细胞浸润为主的慢性渗出性炎症。由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间,炎症反应发生较迟,持续时间较长,故称为DTH。,1活化Th1细胞的效应（1）活化CD4+Th1释放多种淋巴因子，此乃导致DTH性炎症反应的主要分子基础。*IL-2：T细胞增殖，产生多种细胞因子*IFN-：促进表达MHC-II，活化M；*TNF、LT：促进内皮细胞表达AM，产生IL-8等；（2）活化Th1表达 CD40L 活化M；FasL 胞毒效应；抑制T细胞
5、过度激活,Th1细胞活化后产生多种淋巴因子,CD4+TDTH细胞介导的细胞免疫应答,TD抗原,APC摄取、处理、提呈抗原,活化信号1,CD4+Th1细胞识别抗原肽-MHC-II类分子复合物,Th1细胞活化增殖,活化信号2,Th1细胞与APC接触,细胞因子,活化巨噬细胞,静止巨噬细胞,分泌炎性因子,迟发超敏反应（DTH）,细胞因子,接触性皮炎,接触性结膜皮肤炎,(二)CD8+CTL介导的细胞免疫,1、CTL的产生(1)Tc细胞的MHC限制性识别*TCR识别靶细胞表面抗原肽/MHC-I复合物;(2)CTLp激活的双信号*TCR识别特异性抗原产生活化信号1;*CTLp表面协同刺激分子(CD2、LFA
6、-1、CD8等)与靶细胞表面相应配体(LFA-3、ICAM-1、MHC-I等)结合，提供活化信号2(3)细胞因子 APCTh1细胞激活多种细胞因子（IL-2，IL-6等）,2.CTL的杀伤机制（1）活化CTL脱颗粒 释放穿孔素(perforin)靶细胞坏死 释放颗粒酶靶细胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡（3）其它效应机制（IFN-，TNF/）,CTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡,CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）,CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡,活化的CTL表达FasL AAAAAA,Fas
7、-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡,其它效应机制,TNF/：协同IFN-的作用；直接胞毒作用；介导炎症,IFN-：诱导MHC-I，II类分子 和TAP1/2的表达；抑制病毒复制；激活巨噬细胞,CTL杀伤靶细胞的特点（一）,CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性，且受MHC-I类分子限制,CTL能够连续杀伤表达相同抗原肽/MHC-I复合物的靶细胞,CTL杀伤靶细胞的特点（二）,CD8+TC细胞介导的细胞免疫应答,T/靶接触,TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHC-I类分子复合物,粘附分子作用,TD抗原,APC处理提呈细胞,CD4+Th细胞活化,分泌细胞因子,静止的Tc细胞转化为活化Tc细胞,脱颗粒释放穿孔素、
8、颗粒酶,Fas、FasL,靶细胞死亡,活化信号,活化信号,2,1,三、细胞免疫参与的主要免疫学效应,(一)杀伤胞内寄生微生物 抗感染免疫;(二)杀伤瘤细胞 抗瘤免疫效应;(三)杀伤移植物细胞 移植排斥反应;(四)杀伤自身组织细胞 自身免疫病。,B细胞介导的体液免疫应答,TD抗原诱导的体液免疫应答,（一）B细胞对TD抗原的识别(单识别),*抗原的来源：加工处理的方式*抗原呈递细胞：M,DC*呈递物：抗原肽-MHC-复合物*呈递对象：CD4+T细胞*BCR直接识别抗原的B细胞决定基，由Ig和Ig传递特异性识别信号(活化信号1),外源性抗原的摄取,（二）Th细胞对B细胞应答的辅助作用 T、B细胞分别
9、识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使T细胞对抗原特异性B细胞予以辅助活化Th2与B细胞间协同刺激分子作用(如CD40L/CD40)提供B细胞活化信号2*活化Th2细胞分泌细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)参与B细胞的分化和激活,CD4+T识别抗原肽-MHC-复合物,Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制,TD-Ag 被APC捕获（抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面）迁至T细胞区 特异性B细胞BCR识别 特异性T细胞TCR识别 抗原构象决定基 APC表面的肽/MHC-II T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活,B细胞应答的效应1、中和作用2、激活补体3、调理、粘附作用4、ADC
10、C效应5、穿过胎盘和粘膜,TD抗原,APC摄取、处理、提呈抗原,BCR识别抗原B细胞表位,B/Th间协同刺激分子作用,Th细胞活化,分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6,B细胞活化、增殖、分化,记忆B cell,活化信号1,活化信号2,B细胞对TD抗原的初次应答,初次应答的基本过程,B细胞对TD抗原的再次应答,Th细胞与记忆性B细胞的相互作用,B细胞对TD抗原的再次应答,TD抗原,记忆B cell,B cell充当APC,TCR-抗原肽：MHC-II,B7/CD28,细胞因子,活化信号1,活化信号2,活化信号1,活化信号2,Th2细胞活化,CD40L/CD40,BCR-抗原肽复合物,细胞
11、因子,记忆B cell,记忆B细胞活化、增殖、分化,抗体产生的一般规律（针对TD抗原）,个体发育中免疫球蛋白的产生规律胚胎晚期：IgM出生3个月：IgG出生4-6个月：IgA初次应答和再次应答的规律,潜伏期,对数生长期,平台期,下降期,初次免疫应答和再次免疫应答,(一)初次免疫应答*特定抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体,且产量低,维持时间短,很快下降，产生抗体以IgM类为主，亲和力低，特异性低。(二)再次免疫应答(回忆应答)*初次应答后，再次给予相同抗原刺激,则抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高,维持时间长，产生抗体以IgG类为主，亲和力高，特异性高。,非B细胞,B细胞
12、,高,低,初次应答 和再次应答的异同,二、B细胞对TI抗原的免疫应答,无须Th辅助，无再次应答，发生时间早 1TI-1抗原激活B细胞（1）高浓度TI-1多克隆激活B细胞（2）低浓度TI-1特异性激活B细胞*TI-Ag部分决定基直接与BCR结合；*TI-Ag丝裂原结构与相应受体结合；2TI-2抗原直接激活B细胞*其重复决定基与多个BCR结合BCR交联,胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制,（A）：TI-1抗原,（B）：TI-2抗原,TD抗原和TI抗原的异同,TD抗原,TI-2抗原,诱导婴幼儿免疫耐受刺激无胸腺小鼠产生抗体无T细胞的免疫应答激活T细胞多克隆B细胞激活对重复序列的需要抗原举例,+-,TI
13、-1抗原,-+,-+,+-,-+-,-+,白喉毒素、病毒血凝素、PPD等,细菌多糖、多聚蛋白、百日咳杆菌、LPS等,肺炎球菌脂多糖、沙门氏多聚鞭毛聚糖等,Immune tolerance,免疫耐受,在一定条件下，机体的免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原特异性的低应答或无应答状态。,1、概 念,与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；与免疫抑制不同点：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。,天然免疫耐受人工诱导的免疫耐受,2、免疫耐受的类型,胚胎期及新生期免疫耐受现象,Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形
14、成血型嵌合体（chimeras），并互不排斥。,天然BSA,耐受,可溶性BSA,Dresser证明 成年鼠也可诱导免疫耐受,胚胎鼠,成年鼠,耐受,3、诱导产生免疫耐受的条件,1抗原因素2机体的因素,抗原的因素,1)抗原的性质与类型：小分子、可溶性和单体物质；与机体的遗传背景相近的抗原；2)抗原剂量：低带耐受、高带耐受；抗原免疫途径：门静脉口服 腹腔注射 皮下注射3)抗原注射途径，持续时间,天然BSA,Ab,离心,单体BSA,Ab,抗原类型：单体蛋白易诱导耐受,低带与高带耐受的主要特征,1）机体免疫系统的成熟度（年龄）胚胎期 新生期 成年期2）动物品种、品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类
15、3）机体的免疫抑制状态 免疫抑制状态有利于诱导耐受,2机 体 因 素,T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。,三意 义,Immune regulation,免疫调节,概 念：指免疫应答过程中,免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及神经内分泌系统等相互作用，共同调节免疫应答的全过程，使免疫应答维持合适的强度，以保证机体内环境的稳定。,主 要 内 容,基因水平上的调节细胞水平上的免疫调节的调节分子水平上的调节 抗体的反馈调节 细胞因子的调节神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节,基因水平上的调节,编码识别抗原分子的基因 决定免疫应答特
16、异性的物质基础编码控制免疫应答分子的基因 MHC,细胞水平上的调节,1、T细胞的免疫调节作用*调节性T细胞（TH细胞与TS细胞）应答？耐受？*T细胞亚群（TH1与TH2）体液免疫应答？细胞免疫应答？,2、抗独特型网络调节,*独特型（idiotype,Id）每一特定BCR、TCR或Ig分子V区所含与（自体、异体或异种个体）其他抗体不同的决定基，并可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）。,*免疫网络学说,分子水平上的免疫调节,1、抗体的调节作用（负反馈）（1）高浓度抗体 竞争性结合抗原,2、低浓度抗体 受体交联,2、细胞因子的免疫调节作用,决定免疫应答是否产生*正调节
17、（IL-1）*负调节（TGF-）决定免疫应答的类型*IL-4、5、6、10 体液免疫应答*IL-12、IFN-细胞免疫应答,*细胞因子网络 细胞之间通过合成分泌的细胞因子相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。,四、神经、内分泌系统与免疫系统之间的相互调节,1、神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体*免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；*免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。2、抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响*抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；*细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。,神经系统,内分泌系统,免疫系统,躯体、精神等刺激,病毒、毒素等刺激,神经递质神经肽,细胞因子,激素,细胞因子,激素,垂体激素,
