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1、1,制药用水的质量保证与控制,2,制药用水的分类、定义及要求,定义 制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料,用于生产过程及药物制剂的制备。分类 分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。,3,制药用水的用途,制药用水的选择 应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。,4,制药用水的质量要求,饮用水其质量必须符合现行中 华人民共和国国家标准生活饮用水标准；GB5749-2006。纯化水 不含任何附加剂，其质量应符合中国药典2010年版二部纯化水项下的规定。,5,制药用水的质量要求,注射用水 其质量应符合中国药典2010年版二部注
2、射用水项下规定。灭菌注射用水 不含任何添加剂。其质量应符合中国药典2010年版二 部灭菌注射用水项下规定。,6,GMP 对制药用水的要求,药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作 为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合中华人民共 和国药典的相关要求。,7,GMP 对制药用水的要求,-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。-水处理设备的 运行不得超出其设计能力。-应定期清洗,并对清洗效果进行验证。-纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐 蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性 除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。-结构设计应简
3、单、可靠、拆装简便。-为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标准 化、通用化、系统化零部件。,8,GMP 对制药用水的要求,-水质进行定期监测 包括制药用水及原水的监测，并有相 应 的记录。-防止微生物的滋生 纯化水、注射用水的制备、储存和分配，如注射用水可采用70以上保温循环。-消毒灭菌 按照SOP 对纯化水、注射用 水管道进行消毒,必 要时包含其他供水管道，并有相关记录。SOP 还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限 度和应采取的措施。,9,GMP 对制药用水设备清洗的要求,设备清洗的规程应遵循以下原则有明确的清洗方法和清洗周期。明确关键设备的清洗验证方法。清洗过程和
4、清洗后检查的数据记录并存档保存。无菌设备的清洗,-直接接触药品的部位和部件必须灭菌-表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。参考示例,10,我国GMP 对制药企业制水系统微生物污染的要求,药品生产质量管理规范对生产企业工艺用水系统的要求,可以看出，新版GMP 强调了水系统的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强了微生物限度的检测。,11,工艺用水系统的验证,一般性要求 一般是参照FDA 的观点进行验证，采用以下两类方法 验证系统的可靠性：定期
5、检测微生物学指标。在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关 部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。,12,一般性要求 FDA 高纯水检查指南中论述，工艺用水系统的验证一般可分为3 个阶段。初始验证阶段 运行阶段 长期考察阶段,工艺用水系统的验证,13,工艺用水系统的验证,一般性要求 我国工艺用水验证的基本思路 证明水系统在已有的或未来的操作情况下，工艺用水的 质量与预期设计的一致。验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和 质量 的水。验证通常需进行适当的挑战性实验，但验证方法需认真 考虑；给水系统人为接种微生物或加入内毒素以考察其
6、去 除污染的能力是不切实际的。,14,工艺用水系统的验证,URS(工程技术标准确认SQ)工程技术指标是用于满足用户需求的工程技术实现方式，包括功能指标及工程 技术指标。工程技术指标确认包含 设备/系统的详细工程技术信息描述。是供应商制造厂供货技术文件的依据。其具体内容需要与供货商制造商共同确认。为了清晰完整的表示用户需求，建议使用表格。在签署合同前，需对供应商 进行审计，以确保其有能力按照功能设计制造相应设备。如：用水情况表：使用点位置、用水时间、流量、用水量、用水 水温、压力等。选材要求 系统功能 监测和记录的参数 自控配置要求,15,工艺用水系统的验证,程序,DQ(设计确认)-设计文件确认
7、-系统基本生产参数的确认-主要组件的确认（生产能力、材料、抛光等）,16,工艺用水系统的验证,程序关键仪表的确认（量程、精度等）-规格确认 是否购入安装了符合规格的仪表。-厂商资质的确认 确认所购仪器出厂前的检验记录。-设置确认 确认是否设置了符合规格要求的仪表。,17,工艺用水系统的验证,程序 施工程序的确认 焊接、坡度、死角、压力测试等。系统功能的确认 主要的报警联锁功能、消毒/灭菌方 式等。偏差报告,18,工艺用水系统的验证,程序,IQ（安装确认）-文件确认 P&ID（管道仪表流程图）和布局图的检查（非管道图）-组件的检查-仪表和仪表校准的检查（确认重要仪表与标准仪表的误差）在记录里附上
8、所使用的标准仪表的校正说明书等。,19,工艺用水系统的验证,程序-材料和表面抛光的检查-组件结构的检查-死角的确认-焊接文件-排放能力的确认-水压测试的确认-脱脂钝化的确认-公用设施的确认-控制系统硬件组件的检查-控制系统软件配置的检查-偏差报告,20,工艺用水系统的验证,程序,第1阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行24周-运行参数的确认-系统清洁和消毒程序和周期的确认 第2阶段：2-4周-每个制水工序点和使用点每天取样，连续进行24周 第3阶段：1年-每天至少1个使用点取样，每周所有使用点轮换取样,21,工艺用水系统验证,实施制定验证方案验证方案是企业重要技术标准。是进
9、行验证的依据，应包括以下内容：-项目名称（方案名称）-方案编号-方案制定人、制定日期-方案审核人、审核日期-方案批准人、批准日期-项目概述-验证目的-验证方法-采用文件-控制标准-验证步骤-验证周期-验证记录,22,工艺用水系统验证,实施 批准验证方案 验证方案应经验证项目负责人批准后生效.组织实施 由验证项目负责人组织验证小组成员.根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施.,23,工艺用水系统验证,实施 提出验证报告 验证工作结束后，验证人员应及时汇总验证结果，编制验证报告-验证报告内容应包括：验证项目名称 验证日期 验证人员 验证结果 偏差处理 最终结论 报告起草人签名 证小组组长审核
10、签名 提交企业验证工作负责人,24,工艺用水系统验证,实施批准验证报告 由企业验证工作负责人批 准建立验证档案 应建立完整的验证档案，将每项验证工作的有关文件归档。,25,制药工艺用水的污染,水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质;含有各种盐类和化合物，溶有CO2。胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。排放的废水、废气和废渣等有害物质。因此，自然界的水是不纯水，必须要经过复杂的处理程序才 能用于制药生产中。,26,制药用水系统的污染,大体上可分为外源性污染和内源性污染两种。外源性污染 内源性污染,27,原水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。美国
11、药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原 水至少要达到饮用水的质量标准。饮用的水质与其水源的污染相关。随季节的变化而变化。,水系统的外源性污染,28,水系统的外源性污染,贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器、用于混和混床中阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌。水从污染了的出口倒流。地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂带来的外源 性污染。,29,水系统的内源性污染,内源性污染的影响因素 制水系统的设计 选材 运行 维护 贮存 使用 以上因素与水系统的内源性污染密切相关，它与污染也有十分密切的相关性。如饮用水系统的微生物污染有可能导致细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生变化。,30,
12、水系统的内源性污染,水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源。原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜或其它设备 的表面上，可形成生物膜。生物膜中的微生物受到生物膜的保护，增强了抵抗力如对消毒剂有 一定的抵抗力。如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统其它区域时，微生物可吸附于悬浮粒子上，生长繁殖,成为纯化水设备和分配系统的污染源。,31,细菌内毒素,热原 药学上通常是指那些能致热的微生物代谢产物。大多数细菌和许多霉菌都能产生热原。革兰阴性杆菌的代谢产物，致热能力强是造成热原反应的最主要因素。内毒素的危害性-除了引起高烧外，还有凝血、致代谢紊乱、血小板积聚、骨髓坏死等毒副作用，
13、这是各国重视控制细菌内毒素污染的重要原因。,32,我国现行饮用水质量标准,GB5749-2006替代了GB5749-1985标准,微生物检查指标由2项增 至 6项;增加了大肠埃希菌、耐热大肠菌群、贾第鞭毛虫和隐孢子 虫检查,修 订了大肠菌群的检验方法。标 准 指 标 限 值 大肠菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得检出 耐热大肠菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得检出 大肠埃希菌 MPN 100ml或cfu 100ml 不得检出 菌落总数 cfu ml 100 贾第鞭毛虫 10L 1个 隐孢子虫 10L 1个 注 大肠菌群MPN表示最可能数。当水样检出总大肠菌群时,
14、应进一步检验大肠埃希菌或耐热大 肠菌群。CFU表示菌落形成单位。,33,饮用水管理,饮用水的标准 储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可，储水池要有二次供水证书，储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁加氯杀菌（国标总氯0.05)自来水泵定期切换。,34,制药用水的质量标准 1、纯化水,35,制药用水的质量标准2、注射用水,36,制药用水的质量标准3、灭菌注射用水,37,我国制药用水的质量标准概况,2010版中国药典关于制药用水的质量标，除适当减少 了某些化学检查项外，主要是增加两项检查：电导率检查：用于控制各种阴阳离子的污染程度。总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子）上述两项的 在线检测可
15、对制水系统进行实时流程监控。,38,我国制药用水质量标准概况,1980 年 电子工业的高纯水试行标准。1994 年 电子机械工业部制定了高纯水JB/T7621-1994 行业标准。制药行业参照电子机械工业部行业标准的个别项目。2000 版中国药典收载了纯化水和注射用水的标准并规定了使 用范围。2005 版中国药典在纯化水和注射用水项下增加了微生物限度 标准和检验方法。以上发展可以看出我国对制药用水的质量规定在不断加强,GMP对制药企业制水系统的要求也逐渐加强。2010 版中国药典,39,我国现行制药用水微生物质量标准及检验方法,纯化水 标 准 微生物限度 细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不 得过
16、100 个。检验方法 取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查。注射用水 标 准 细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。检验方法 取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后,依 法检查。灭菌注射用水 标 准 无菌应符合规定。检验方法 照2010版中国药典附录无菌检查法检查。,40,检验方法,总大肠菌群检验意义大肠菌群基本上包括了正常人畜肠道内的全部需氧的革兰阴性杆菌，较大肠埃希菌代表范围更广,以大肠菌群为指示菌,质量控制更为严格。,41,大肠菌群分类,生化试验 大肠埃希菌属 枸橼酸菌属 克雷伯菌属 肠杆菌属 靛基质试验（I）+-+-+-+-+甲基红试验（M)+-V P-+枸橼酸盐利)-
17、+-+用试验(CH2S-（+）（+）-乳糖（44.5）+-+-+-,42,大肠菌群检验方法,我国GBT5749-2006收载的检验方法有三种;多管发酵法、滤膜法(薄膜过滤法)及酶底物法,检验步骤如下;-多管发酵法-滤膜法(薄膜过滤法)-酶底物法,43,耐热大肠菌群检验方法,是一群不仅能在3537 生长,在44.5仍能生长的大肠菌群称为耐热大肠菌群,多是直接来自近期人和动物粪便中的大肠菌群亦称为粪大肠菌群。检验方法 采用多管发酵法和滤膜法(薄膜过滤法)检验方法步骤同总大肠菌群检验方法。,44,大肠埃希菌检验方法,GB5749-2006收载三种检验方法；多管发酵法、滤膜法、酶底物法,45,贾第鞭毛
18、虫和隐孢子虫检查方法,是2种严重危害水质安全的病原性原生动物。贾第鞭毛虫（Giardia）简称贾第虫。寄生人体小肠、胆囊，主要在十二指肠，可引起腹痛、腹泻和吸收不良等症状，致贾第虫病（giardiasis），本病世界性分布，由于在旅游者中发 病率较高，故又称旅游者腹泻。,46,隐孢子虫,隐孢子虫(cryptosporidium)一种可能在水中或其他介质中发现的原虫类寄生虫，有6个种，且它们可能的宿主是：哺乳类动物，包括人类、鸟类、鼠类、爬行类、鱼类。,47,检验方法,第一法 Envirocheck法采样 原水20L、处理水100L 淘洗 孔径1um摺聚醚滤纸过滤浓缩 淘洗液175ml离心500转/分 15min弃去上清液搅拌 离心物加试剂至0.5ml置旋转磁盘上旋转1015 秒,48,检验方法,第二法 Filta 一Max 法 采样 工作压力0.05MPa 流速34L/min淘洗 手工淘洗(两次淘洗)第一次淘洗滤膜孔径3um滤过后用pbst缓冲液冲洗过滤膜块20次搅拌 磁性搅拌器60120r/min浓缩 置真空浓缩器内浓缩3040ml第二次淘洗 同第一次淘洗冲洗过滤膜块10次 第二次淘洗液与第一次淘洗浓缩物合并混匀再次浓缩,49,检验方法,第三法 Filta-Max xpress快速法采样 淘洗 出水口连接自动淘洗器淘洗后弃掉过滤膜块浓缩 离心搅拌显微镜下鉴定,50,谢谢,
