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1、第十一章 核苷酸代谢,核苷酸的功能,1、核酸合成的原料（最主要）2、体内能量的利用形式：ATP是细胞的主要能量形式；GTP也可提供能量3、参与代谢和生理调节：ATP/ADP/AMP,第二信使cAMP、cGMP4、组成辅酶:如腺苷酸CoA/FAD/NAD+/NADP+5、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖糖原合成 CDP-二脂酰甘油磷脂合成,第一节 核酸的酶促降解,核 酸 酶,核酸酶的分类,（1）根据对底物的 专一性分为,（2）根据切割位点分为,核糖核酸酶(RNase),脱氧核糖核酸酶(DNase),非特异性核酸酶,核酸内切酶,核酸外切酶,作用于核酸的磷酸二酯键的酶称为核酸酶,核酸,核酸酶,单核苷
2、酸,磷酸单脂酶,核苷,嘧啶（嘌呤）,核糖(脱氧核糖),核苷酶,核苷磷酸化酶,嘧啶（嘌呤）,核糖-1-磷酸,脱氧核糖-1-磷酸,核糖-5-磷酸,磷酸戊糖途径,醛缩酶,乙醛,甘油醛-3-磷酸,第二节 嘌呤和嘧啶的分解,一、嘌呤的分解,人体内嘌呤分解代谢特点:,1、氧化降解，环不打破;2、最终产物:尿酸;3、嘌呤代谢障碍:痛风症,嘌呤的分解,嘌呤代谢的终产物,尿酸,灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫,尿囊素,哺乳动物（灵长类除外）、腹足类,尿囊酸,硬骨鱼,尿素,大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类,氨,甲壳类、咸水瓣鳃类,二、嘧啶的分解,嘧啶分解代谢特点,1、还原降解，环被打破2、终产物:NH3
3、、CO2、-丙氨酸、-氨基异丁酸,嘧啶的分解,第三节 核苷酸的生物合成,一、核苷酸生物合成的基本途径,1.从头合成途径主要是肝组织 以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸,2.补救途径脑、骨髓等 利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸,嘌呤环上原子的来源,二、嘌呤核苷酸的从头合成,1,2,3,4,5,6,7,8,9,嘌呤环原子来源：Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液特点：嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而是从5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)开始，经一系列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸,IMP)，然后再转变为AMP和GMP。嘌
4、呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上去的（由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2 提供N和C）。,1、IMP的合成,5-磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 核糖胺-5-磷酸(PRPP)（PRA）,甘氨酰胺核苷酸（GAR）,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）,谷氨酰胺,甘氨酸、ATP,N5，N10-甲炔四氢叶酸,谷氨酰胺,谷氨酸,甲酰甘氨咪唑核苷酸（FGAM）,ATP、Mg2+,戊糖磷酸途径代谢产物,磷酸戊糖焦磷酸激酶,同时也是嘧啶/色氨酸/组氨酸合成前体,磷酸核糖酰胺基转移酶 限速酶,甘氨酰胺核苷酸合成酶可获得多个原子,GAR甲酰转移酶,ATP AMP,5-氨基咪唑核苷酸（AIR）,5-氨基咪唑，4-
5、羧基核苷酸（CAIR）,脱水、ATP环化,CO2,甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）,5-氨基咪唑核苷羧化酶,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸（CAIR）,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）,5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）,次黄嘌呤核苷酸（IMP）,天冬氨酸 ATP,延胡索酸,一碳单位,脱水环化,11,不同于,不需要ATP,IMP的生物合成,2、AMP和GMP的合成,Asp，Mg2+，GTP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP,IMP,IMP脱氢酶,NAD+,H2O,NADH+H+,XMP,GMP合成酶,Gln,Mg2+,ATP,G
6、lu,GMP,IMP转变为GMP和AMP,三、嘧啶核苷酸的合成,天冬氨酸,=o,=o,嘧啶环原子的来源,NH3CO2,嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp特点：先利用小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP提供）结合成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。,CO2+谷氨酰胺,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,氨甲酰转移酶,Pi,氨甲酰磷酸合成酶,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氢乳清酸,二氢乳清酸酶,H2O,脱氢酶,磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷酸（UMP）,脱羧酶,CO2,OMP,PRPP,尿嘧啶核苷酸合成途径,胞苷酸的生物合成UMP UDP UTP ATP ADP ATP
7、 ADP UTP+NH3+ATP CTP+ADP+Pi(细菌体内)在动物体内,由谷氨酰胺代替氨参加反应提供氨基 UTP+谷氨酰胺+ATP+H2O CTP+谷氨酸+ADP+Pi,尿嘧啶核苷酸激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,UMP UDP UTP,尿苷酸激酶,ATP ADP,ATP ADP,二磷酸核苷激酶,CTP,CTP 合 成 酶,谷氨酸 谷氨酰胺ADP+Pi ATP,四、核苷酸转化成核苷三磷酸,（d）NMP+ATP（d）NDP+ADP,（d）NDP+ATP（d）NTP+ADP,核苷单磷酸激酶,核苷二磷酸激酶,核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求,核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求
8、,五、脱氧(核糖)核苷酸的合成,生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。,核糖核苷酸的还原反应,NADP+,NADPH+H+,硫氧还蛋白还原酶,FAD,核糖核苷酸还原酶（B12）,ATP、Mg2+,六、脱氧胸腺苷酸的合成-dUMP甲基化而成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,NADPH+H+Ser,NADP+Gly,二氢叶酸还原酶,Ser羟甲基转移酶,O,N,HN,O,dR-P,CH3,O,N,HN,O,dR-P,dUMP,dTMP,UMP,UDP dUDPUTP dUMPCTP TMP,核苷二磷酸还原酶,TMP合成酶 甲基化,AT
9、PATPATPGlnMg+,CTP合成酶,磷酸激酶,dCMP,脱氨基,七、核苷酸从头合成的调节 1.嘌呤核苷酸合成的调节 2.嘧啶核苷酸合成的调节,八、核苷酸从头合成的抗代谢物,抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。核苷酸从头合成的抗代谢物以竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或 阻断核苷酸的合成代谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此具有抗肿瘤作用。,1.嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤 其中,6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似,并可在体内转变
10、成6MP核苷酸，因而可抑制IMP转变为AMP及GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径；还可反馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。,次黄嘌呤,6-巯基嘌呤,2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物 重氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。,天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。HOC-NOH-CH2-COOH,3.叶酸类似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)等 竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的C2、8得
11、不到供应而抑制其合成。,4.嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶,5.核苷类似物 阿糖胞苷 环胞苷,九、核苷酸的补救合成 1.嘌呤核苷酸合成的补救途径,核苷磷酸激酶,途径一：,途径二：,腺嘌呤+PRPP AMP+PPi,APRT,次黄嘌呤+PRPP IMP+PPi（鸟嘌呤）（GMP）,HGPRT,HGPRT是催化次黄嘌呤、鸟嘌呤补救合成的一种重要的酶。正常情况下，嘌呤核苷酸从头合成途径和补救途径是平衡的。HGPRT缺陷后，嘌呤核苷酸补救合成停止了，会使嘌呤核苷酸从头合成的底物堆积，尤其是PRPP，高水平的PRPP导致嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸过量生成。由于嘌呤核苷酸的从头合成是在PRPP基础上进行的，因而HGPRT缺陷对嘌呤核苷酸合成影响更大。高水平的嘌呤核苷酸进而促使它的分解加强，结果导致血液中尿酸的堆积。过量尿酸将导致自毁容貌症。,2.嘧啶核苷酸合成的补救途径,嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶核糖磷酸转移酶,尿嘧啶+核糖-1-P 尿嘧啶核苷 UMP,尿苷磷酸化酶,尿苷激酶,ATP ADP,胞嘧啶核苷+ATP UMP+ADP,尿苷激酶,
