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1、医 学 遗 传 学,单基因病,本章节重点,单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析各种单基因病的系谱特征AD的各种类型影响单基因病发病风险的因素单基因病发病风险的估计,如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。,单基因病：由致病主基因引起的遗传病。,单基因病,孟德尔遗传(Mendelian inheritance),OMIM Statistics for April 23,2006,Autosomal 15686X-linked 930Y-linked 56Mitochondrial 6316735,基本概念,基因座(locus)
2、,等位基因(allele),基因型(genotype),表型(phenotype),纯合子(homozygote)&杂合子(heterozygote),显性(dominant)&隐性(recessive),研究方法,系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,先证者(proband)或索引病例(index case),系谱常见符号,系谱常见符号,1 2,1 2 3,常染色体显性遗传病,致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即
3、致病基因决定的是显性性状，所引起的疾病称常染色体显性(autosomal dominance，AD)遗传病。,常染色体显性遗传病的系谱特征,Aa,aa,常染色体显性遗传病的系谱特征,患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。,患者的子女有1/2的发病风险。,因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。,由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。,常染色体显性遗传病的类型,完全显性遗传(complete dominance),完全显性,杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。,并指型
4、(MIM 185900),常染色体显性遗传病的类型,不完全显性遗传(incomplete dominance),完全显性遗传(complete dominance),不完全显性,杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。,常染色体显性遗传病的类型,不规则显性遗传(irregular dominance),完全显性遗传(complete dominance),不完全显性遗传(incomplete dominance),不规则显性,带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相
5、应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skipped generation)的现象。,不规则显性,多指轴后A型(MIM 174200),外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率()表示。,完全外显(complete penetrance),不完全外显(incomplete penetrance),不规则显性,多指轴后A型(MIM 174200),修饰基因(modifier gene),多指轴后A型(MIM 174200),不规则显性,外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形
6、成相应的表型的比例，一般用百分率()表示。,常染色体显性遗传病的类型,共显性遗传(codominance),不规则显性遗传(irregular dominance),完全显性遗传(complete dominance),不完全显性遗传(incomplete dominance),共显性遗传,是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。,ABO血型系统(MIM 110300),MN血型系统(MIM 111300),延迟显性遗传(delayed dominance),共显性遗传(codominance),不规则显性遗传(irregular d
7、ominance),完全显性遗传(complete dominance),不完全显性遗传(incomplete dominance),常染色体显性遗传病的类型,延迟显性,带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),基因(IT15)：4p16.3遗传印记动态突变,延迟显性,Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100),带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。,常染色体隐性遗传病,致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病，称为常染
8、色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传病。,带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。,常染色体隐性遗传病的系谱特征,病人的双亲一般不患病，但都是携带者。,患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等。,系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例。,近亲结婚可使发病风险明显增加。,常染色体隐性遗传病的系谱特征,AR分析时应注意的两个问题,临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高,近亲结婚明显提高AR病的发病风险,不完全确认,完全确认(complete ascertainment)
9、,不完全确认(incomplete ascertainment),一对夫妇都是携带者,生一个孩子,生二个孩子,C：校正比值 a：先证者数 r：同胞中受累人数 s：同胞组人数,Weinberg先证者法,不完全确认,AR分析时应注意的两个问题,临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高,近亲结婚明显提高AR病的发病风险,近亲结婚明显提高AR病的发病风险,近亲结婚,a,亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,近亲结婚,一级亲属 0.5,二级亲属 0.25,三级亲属 0.125,如果一种AR病的携带者频率为0
10、.01,随机婚配,近亲婚配（三级亲属）,如果一种AR病的携带者频率为0.001,近亲结婚,结论：,近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高。,一种AR病越是少见，近亲婚配后代的发病风险越高。,近亲结婚,亲缘系数(coefficient of relationship)：指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,X连锁显性遗传病,半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。,致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子个体发病，称为X连锁显性（X-linked dominant，XD）遗传病。,交叉遗传(criss-cross inhe
11、ritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,X连锁显性遗传病的系谱特征,群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。,男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。,男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；女性患者的子女患病的机率各为1/2。,系谱中可见连续遗传的现象。,X连锁显性遗传病的系谱特征,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,X连锁隐性遗传病,如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linked recessive
12、，XR)遗传病。,X连锁隐性遗传病的系谱特征,双亲无病时，儿子有1/2 发病风险，女儿无发病风险。儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。,在系谱中表现出女性传递，男性发病的交叉遗传的特点，因此在系谱中可出现隔代遗传的现象。,女性患者的父亲一定是患者。,男性发病的可能性大大高于女性，系谱中常常只见男性患者。,X连锁隐性遗传病的系谱特征,肌营养不良,Gower征,Becker(BMD)MIM 300376,Duchenne(DMD)MIM 310200,家族性：XR(MIM 306700),Xq28 凝血因子VIIIc,甲型血友病,甲型血友病,Y连锁遗传病,决定某种性状或疾病
13、的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linked inheritance)。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,多毛耳(MIM 425500),Y连锁遗传病,影响单基因遗传病发病的因素,表现度(expressivity),表 现 度,表现度(expressivity)：指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。,外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，
14、一般用百分率()表示。,表 现 度,成骨发育不全 型(MIM 166200),表 现 度,成骨发育不全 型(MIM 166200),Marfan综合征(MIM 134797),表 现 度,Marfan综合征(MIM 134797),表 现 度,Marfan综合征(MIM 134797),表 现 度,Marfan综合征(MIM 134797),表 现 度,基因的多效性(pleiotropy),影响单基因遗传病发病的因素,表现度(expressivity),基因多效性,基因多效性(pleiotropy)：一个基因有多种生物学效应。,基因的初始效应：指基因通过转录和翻译过程指导一条多肽链的合成。,基
15、因的次级效应：指由多肽链所构成的蛋白质或酶所参与或控制的各种生理过程。,基因多效性,基因多效性(pleiotropy)：一个基因有多种生物学效应。,遗传异质性(genetic heterogeneity),影响单基因遗传病发病的因素,基因的多效性(pleiotropy),表现度(expressivity),遗传异质性,遗传异质性(genetic heterogeneity)：几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。,等位基因异质性(allelic heterogeneity),基因座异质性(locus heterogeneity),从性遗传和限性遗
16、传,影响单基因遗传病发病的因素,遗传异质性(genetic heterogeneity),基因的多效性(pleiotropy),表现度(expressivity),从性遗传和限性遗传,从性遗传(sex-conditioned inheritance)：是指位于常染色体上的基因在不同的性别有不同的表达程度和表达方式，从而造成男女性状分布上的差异(秃顶，MIM 109200)。,限性遗传(sex-limited inheritance)：是指常染色体上的基因只在一种性别中表达，而在另一种性别完全不表达。,影响单基因遗传病发病的因素,早现(anticipation),从性遗传和限性遗传,遗传异质性(
17、genetic heterogeneity),基因的多效性(pleiotropy),表现度(expressivity),早 现,早现(anticipation)：疾病在世代的发病过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的情况。,两种单基因性状的伴随遗传问题,连 锁 连锁交换律,不连锁 自由组合律,单基因遗传病的复发风险估计,亲代的基因型确定时,亲代的基因型可以做概率估计时,单基因遗传病的复发风险估计,亲代的基因型确定时,亲代的基因型可以做概率估计时,单基因遗传病的复发风险估计,亲代的基因型确定时,亲代的基因型可以做概率估计时,Bayes法计算复发风险,前概率(prior probability
18、),条件概率(conditional probability),联合概率(joint probability),后概率(posterior probability),单基因遗传病的复发风险估计,亲代的基因型确定时,亲代的基因型可以做概率估计时,根据子女数量估计（XR）,Bayes法计算发病风险,Bayes法计算发病风险,根据子女数量估计（AR）,根据个体的年龄估计,Bayes法计算发病风险,根据外显率估计(P),Bayes法计算发病风险,发病风险：10 高 风 险 110 中度风险 1 低 风 险,Bayes法计算发病风险,本章节重点,单基因病的概念系谱常用符号及系谱分析各种单基因病的系谱特征AD的各种类型影响单基因病发病风险的因素单基因病发病风险的估计,Bayes法计算发病风险,Bayes法计算发病风险,
