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1、有关结核病预防接种的几个问题,江苏省疾病预防控制中心 许卫国,2,一、关于卡介苗在结核病控制中的作用,卡介苗作用是：不能预防感染、可以减少儿童原发结核病的发生。卡介苗作用仍是结核病控制措施之一，特别是在结核病高流行国家可以防止严重的儿童结脑、粟粒结核的发生，并提高人群结核病免疫水平。但控制结核病最有效武器是发现和治愈传染源，而不是卡介苗接种。,3,一、关于卡介苗在结核病控制中的作用,其原因是卡介苗所能预防的原发结核病大多数不是传染源，对结核病的流行作用不大，传染性肺结核病绝大多数是成人继发性结核，对此卡介苗无预防作用。,4,二、卡介苗接种政策的延革,在化学疗法问世之前及没有认识到化学疗法对传染
2、源控制作用之前，卡介苗是首选控制措施。为此，我国在建国后在部分城市和少数农村地区开始接种卡介苗，方法有皮内法、皮上法、口服法，但不普及，十年接种不到两千万。1974年全国结核病防治工作座谈会后，全国开始对15岁以下儿童普种卡介苗，方法是皮上划痕法。,5,二、卡介苗接种政策的延革,1982年卡介苗纳入计划免疫，接种对象改为新生儿及一周岁以内婴幼儿初种、小学一年级、初中一年级复种（也可对四岁儿童），特殊情况可对入伍新兵、大学新生等进行初种。接种方法改为皮内注射法。主要原因是皮上法容易产生接种事故。,6,二、卡介苗接种政策的延革,1995年根据全球一些有对照的卡介苗效果观察结果，WHO申明：没有证据
3、表明卡介苗复种有额外保护作用，还会增加费用和不良反应，卫生部于1998年停止卡介苗复种。WHO认为：结核病低流行国家停种卡介苗的标准是：1、前3年，涂阳肺结核年平均登记率在5/10万或以下,7,二、卡介苗接种政策的延革,2、前5年，5岁以下儿童结脑平均年登记率低于1/1000万；结核年感染率在0.1%以下。即便停种，对高发人群接种仍是明智的。美国1957年停种。1985-1992死灰复燃，决定有选择接种。,8,三、卡介苗生产和检定,mg 效期1年,主种子批,原始种子批,工作种子批,生产简要过程：,检定,接种培养,收集菌膜,研磨,制备原液,检定,稀释原液(半成品)（1.0mg/1ml),检定,分
4、装,冻干,充氮封口,9,三、卡介苗生产和检定,原液检定:纯菌试验(时间5天)浓度测定半成品检定:纯菌试验(时间5天)浓度测定,10,三、卡介苗生产和检定,成品检定:纯菌试验物理检查(每批做)无有毒株试验(同代菌种做,时间4个月)活菌计数(同代菌种做,时间4-6周标准100万/mg,实际400-1000万)热稳定性试验(时间28天,对冻干苗检验)效力测定(同代菌种做,时间5周),11,四、卡介苗强反应和异常反应,强反应定义：局部反应溃疡 1CM或愈合6个月 淋巴结肿大 1CM产生原因：菌株差异，培养天数，活菌数，菌膜研磨、半成品分装过程、接种对象年龄，接种时未摇匀，接种部位过深，部位不当，过期苗
5、有颗粒沉淀，超剂量接种，与精制白喉类毒素同时接种，个体差异如结核病人及感染者。,12,四、卡介苗强反应和异常反应,异常反应：强反应-有别于正常反应，故也是异常反应，淋巴结肿大率1-5%，化脓率0.1%.肉芽肿、肉芽肿性中耳炎、眼球并发症、骨髓炎、骨瘘管-认为可能是接种后引起原有体内潜在结核感染的过敏反应或机体对卡介苗抵抗力下降所致。疤痕疙瘩-多见于青春期女孩、皮内接种和复种者。,13,四、卡介苗强反应和异常反应,皮疹、湿疹-一般接种者有皮肤病或过敏体质。普通狼疮、过敏性紫癜-过敏体质。银屑病-卡介苗不是直接原因，可能是诱发因素。播散性卡介苗感染-最严重异常反应，原因免疫缺陷。,14,五、差错事
6、故的发生与处理,（一）结素阳性误种（二）卡介苗误作结素注射（三）卡介苗超剂量、深部注射（四）结素误作肌肉注射,15,五、差错事故的发生与处理,（一）结素阳性误种 表现：接种处的早发反应。一周左右形成红肿和脓疱。愈合时间有时稍长，部分会有汇流区淋巴结肿大。体温轻度升高（不超过38），极少数人会有肺部一过性阴影。局部和全身反应程度与PPD阳性大小成正比。处理：在接种剂量和方法均正确的情况下，一般不需处理。也可局部封闭注射。作好观察随访。有全身症状者可对症处理。,16,五、差错事故的发生与处理,（二）卡介苗误作结素注射 原因：非专业人员、错拿、错放、未核对。表现：如为PPD阳性者同上。如为PPD阴性
7、者因前臂磨擦、刺激，容易引起其它感染。处理：局部封闭注射。局部发生反应时保持干燥和清洁。发生混合感染时可用夫喃西林纱布加少许利福平粉局敷，每周换药23次。,17,五、差错事故的发生与处理,（三）卡介苗超剂量、深部注射 原因：未经培训擅自接种，培训和接种脱离，医学基础差，不懂装懂、凭经验，责任心不强、错拿、错放、未核对，疫苗存放混乱，两人以上操作、帮忙造成错误，注射器、针不对，一时糊涂。表现：超剂量接种、深部注射把卡介苗误做其它菌苗或药物注射。这二种注射会在局部形成脓肿，并伴有局部淋巴结肿大和发热、烦躁、精神不佳、食欲减低等全身反应。,18,五、差错事故的发生与处理,处理：重复接种者作接种处封闭
8、注射，每日一次，13次。超剂量或深部注射应尽快进行局部封闭注射，越早效果越好。每日一次，连续三次。如无异常可再隔日一次注射23次。有全身症状者最好住院观察，除对症处理外，可口服INH，也可静脉滴注INH。若形成脓肿则采用穿刺抽脓或行切开刮除术。,19,（四）结素误作肌肉注射原因：结素存放不当、误拿、误种表现：发生很少，表现观察不够，取决于机体对结核的迟发过敏反应情况。处理：无报道可借鉴方法，可能抗过敏、局部封闭有一定作用。,20,五、差错事故的发生与处理,对异常反应和差错事故的处理体会：掌握卡介苗基本原理和特性，心中有数，认真调查分析，不要武断下结论。及早报告、及时处理。对超剂量接种、深部接种
9、一般无严重后果，但治疗时间长（可半年之久）。培养专业人员，掌握处理方法，及早治愈可减少病人家属抱怨。,21,五、差错事故的发生与处理,对病人态度要热情，处理要认真，最好就地、分散处理，处理重点是及时治疗。要注意其他医务人员对病人作出的诊断和劝导。处理要依靠当地政府和单位领导。对儿童和低年纪学生进行结素试验要防止群发性癔症。预防措施：培训新人，持证接种，遵守操作规程，保存接种记录。,22,六、结核疫苗研究进展,（一）背景：机遇和挑战挑战：（1）自然感染无预防手段，感染后存在一生发病危险（发病概率10%），潜伏期感染（数年后重新活动或复发），重复感染。（2）DOTS治疗因传染性病人发现率低、药物副
10、反应、耐药、覆盖率低等原因，不能完全控制结核。（3）化学预防的缺陷：副作用大、成本高、疗程长、依从性差。（4）HIV和TB双重感染（5）免疫治疗无突破。（6）BCG保护力不足,23,机遇（1）结核免疫学发展（2）分子生物学技术发展已完成MTB、BCG全基因序列、基因定点突变和基因交换、基因敲除技术（3）资助资金：WHO、欧盟第5项目、美国NIV重点资助、盖茨 梅琳达资金8290万美元，是全球结核研究经费的2倍。,24,（二）结核疫苗种类及特点,疫苗类型：减毒或增强的全菌体活疫苗全菌体灭活疫苗亚单位疫苗基因疫苗,25,减毒或增强的全菌体活疫苗,1、卡介苗（BCG）-减毒活菌苗 牛结核杆菌13年2
11、30代培养的减毒活疫苗（1908-1921）。BCG是目前唯一批准使用，使用最广泛的疫苗。我国曾用丹麦株（I、II）、巴西株、日本株等，从92年卫生部卫药政发（1992）第370号通知规定：从93年统一用丹麦II株.,26,作用及应用（1）作用保护力各地区不一，据报道在 080%之间，平均50%，我国约50%。（2）对未感染者有效，对感染者无效。（3）原发性结核、儿童粟粒性、结核性脑膜炎有显效。（4）对麻风有预防作用-次要（5）作为其他疫苗评价的参照标准。,27,存在问题（1）疫苗株在反复传代过程中基因突变，免疫原性基因丢失（ESAT-6、MTP64等编码基因），造成效力不一致和标化不足-主要
12、原因（2）不能预防感染，不能刺激特异性CD8T细胞亚群引起细胞免疫，免疫力不足、不持久，未发现加强接种有效，对青少年和成人保护作用有限。（3）热带非结核分枝杆菌感染，遮盖或抑制BCG保护作用。BCG的DNA序列和当地流行菌株DNA序列不同，起不到保护作用。（4）副作用常见，对HIV感染者接种可引起疫苗相关疾病。,28,2、BCG改良疫苗（1）活菌为载体的疫苗：耻垢分支杆菌、沙门氏菌等载体 耻垢分子杆菌不使人致病，但有结核抗原蛋白的编码基因表达蛋白的启动子，在转入结核抗原蛋白基因后能分泌目的抗原蛋白。其繁殖快，生长速度是TB的10倍。将结核杆菌分泌性蛋白的基因转入耻垢分子杆菌之中，分泌性蛋白的表
13、达产量成倍增长，是BCG的100倍。Harth和Falcone构建了以BCG基因为主的重组耻垢分子杆菌。,29,（2）重组BCG 目前，重组BCG是唯一的保护效力超过传统BCG的正在研制的一类侯选疫苗。主要改造基因的方法：回复丢失的抗原蛋白基因、剔除毒力基因、灭活免疫蛋白表达抑制基因、改造提高BCG蛋白抗原基因的表达率的基因等等，改造不同的基因，就行成不同的疫苗。这类疫苗有29余种。,30,回复抗原基因 通过质粒等载体植入BCG疫苗菌株在培养过程中缺失的Ag85B基因，使之能分泌30Kda细胞外抗原蛋白，增强免疫效力，rGCG30是盖茨基金资助，I期临床试验提高抗原蛋白基因表达 利用定点突变技
14、术改造Ag85B/Ag85A的密码子使之成为大肠杆菌高频使用的密码，蛋白翻译水平增加，这两种抗原蛋白在大肠杆菌中表达量分别提高54倍/46倍。灭活免疫抑制基因 研究表明：结核杆菌细胞壁含有一种脂多糖，抑制T细胞亚群的活性。从而抑制了BCG的免疫作用。如用一定方法灭活该基因，使之不表达该脂多糖，提高BCG的免疫力。,31,剔除毒力基因-营养缺陷型疫苗疫苗 Jackson M 等采用基因中断的分子生物技术，对BCG（BC1173P2株）和结核杆菌株（MT103）的基因改造，分别构建成MYC1552和MYC1551嘌呤和赖氨酸生物合成途径被中断的营养缺陷性突变株，使之毒力减弱。体外实验表明，在豚鼠可
15、诱发PPD的强烈迟发反应，对气溶胶攻击的有毒株的保护效力与BCG一样。营养缺陷型疫苗疫苗可用于HIV感染者而不引起疫苗相关性疾病。在研制的该类疫苗约有9种，该类疫苗在动物实验中有一定的保护效果，但持续时间短，免疫记忆差，且毒力不确定。,32,全菌体灭活疫苗,（1）无细胞耻垢分支杆菌疫苗：将耻垢分支杆菌用高压气流剪切技术制成可溶性菌苗，集中了细胞壁的佐剂作用、菌体蛋白抗原特异性、诱导细胞因子产生、DNA富含CpG片段而免疫活性高。菌体颗粒小，不易成菌团，从而安全性高等优点，对感染者接种预防其发病，动物实验保护效果较好,33,（2）牝牛分支杆菌灭活疫苗：该疫苗在动物模型中能预防TB，并能诱导分子杆
16、菌特异性免疫应答，人体对照试验表明牝牛分子杆菌是安全的，且在健康人和HIV感染初种者中诱生分子杆菌特异性抗体、淋巴细胞增殖、和-干扰素应答。这种预防HIV感染者MTB菌血症和肺结核的5年效力试验已于2001年在坦桑尼亚开始,34,3、亚单位疫苗（蛋白疫苗）机理：结核菌在生长过程中产生分子量不同的蛋白质亚单位，主要有分泌性蛋白、膜蛋白、热休克蛋白等，其中有免疫保护作用的抗原是一些分泌性蛋白，这些蛋白分别或联合加上佐剂，有很好的保护作用。优点：选择性接种有免疫效应的抗原蛋白，避免无关抗原的免疫应达；选择含有对流行优势株有免疫保护作用的抗原表位的亚单位疫苗，提高免疫效力；不含有抑制T细胞增殖的脂多糖
17、。缺点：疫苗需要佐剂。,35,（1）单一成份蛋白：将滤液通过一定技术分离提纯产生各种纯蛋白，Horwitz等分离纯化了16Kda、23Kda、24Kda、30Dka、32Kda等分子量的分泌性蛋白和内源性71Kda热休克蛋白，这些蛋白分别或联合加上DDA佐剂免疫豚鼠，结果表明有很好的保护效果。目前，我国学者在研制ESAT-6、Ag85A等的单抗原蛋白疫苗取得较大进展。,36,（2）复合蛋白：数种抗原蛋白加佐剂构建成的疫苗，如抗原蛋白（Ag85A/Ag85B/AB复合体）或Ag85A、Ag85B、Ag85C加佐剂构建复合体，在动物试验中显示非常好效果。（3）融合蛋白：如用分子技术将编码EAST6
18、和MPT64蛋白的基因依次插入启动子下游，植入细胞、分泌融合蛋白制成疫苗。其效果优于其中任一单一蛋白疫苗。日本在研制，I期临床试验。,37,4、基因疫苗：机理：是指将编码某种目的抗原蛋白的基因置于真核表达载体的调控元件之下构建成的，可用于人或动物，通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白、诱导机体产生针对该抗原免疫应答反应的表达颗粒。结核的基因疫苗在细胞内产生内源性疫苗抗原，能诱导机体产生体液和细胞免疫应答。结合化疗，能明显缩短，提高疗效。因此不仅预防结核，还能免疫治疗。,38,优点：主要刺激CD8T细胞，免疫效果可靠、免疫持久力强；可同时介导体液、细胞免疫；无残留毒力或毒力返祖，副作用低；制备简单
19、、容易生产、成本低；无需佐剂、使用方便、可多途径给药；疫苗性质稳定、便于保存和运输；有些疫苗有治疗结核作用。,39,（1）单基因疫苗：目前有8种抗原蛋白的编码基因疫苗在动物实验中获得显著效果，他们是Ag85ABC复合物、结核分子杆菌磷酸盐特异转运系统（Pst S）、ESAT-6 和MPT64、热休克蛋白Hsp60/65、Hsp70、Hsp10、含脯氨酸抗原PRA和分泌性蛋白19KDa、22Kda的等。,40,（2）联合多价疫苗：将多种抗原蛋白的编码基因同时插入质粒载体，构建成能同时表达多个相应抗原蛋白的质粒疫苗。蔡宏等构建了结核分子杆菌的Ag85B、ESAT-6、MPT-63和MPT-64的基
20、因的组合DNA四联疫苗，在小鼠实验中取得良好效果。,41,（三）存在问题,无统一动物模型：有小鼠、豚鼠、猩猩或猴等，各实验室使用的品系不同。无统一的实验方法和临床试验规范：尤其是基因疫苗的动物实验。无完善的评价体系：主要脏器病变、感染菌落记数等，无定量的生化指标和免疫活性指标。,42,（四）展望,用于治疗，还能用于HIV感染者，不但能预防感染而且还能感染后发病。向全菌体DNA疫苗发展：全菌体DNA保留所有保护基因，免疫效力高。随着结核杆菌的DNA全序列测定，有免疫保护作用的抗原蛋白的编码基因和毒力基因的识别和破解，可将菌株DNA中毒力基因修饰、重组、剔除而减毒解毒，安全性提高，疫苗更加完善。,43,异种序惯接种：在充分利用BCG疫苗接种资源的基础上联合使用其他种类疫苗，按一定的程序接种，取长补短，提高免疫效力。如BCG与亚单位疫苗联合接种，多价DNA联合疫苗。接种简单，长效多价：对儿童和成人都有效；单剂量，效果优于需多剂或加强剂的疫苗。一次接种，抗原免疫原性终生保持，在体内不断刺激机体产生免疫反应，无需再多次强化接种。,44,45,腋下淋巴结继增大，表皮变红,46,腋下淋巴结继增大，表皮变红,47,淋巴结破溃，形成溃疡,48,左锁骨上窝淋巴结肿大,49,左上臂皮下脓肿，部分脓液排出，接种部位偏高,50,左腋下淋巴结肿大，早期肤色正常,51,谢 谢 大 家,
