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1、卡培他滨(希罗达)在进展期结直肠癌中的治疗进展,Xeloda 单药:结直肠癌一线治疗药物,世界范围内获准为进展期结直肠癌一线治疗药物美国NCCN指南推荐为单药一线治疗英国NICE将其列入结直肠癌的临床指南中,并评价：希罗达至少与现有治疗同样有效,但使用更方便,费用更低NCCN:美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network)NICE:英国国家临床推荐治疗方案研究所(National Institute of Clinical Excellence),单药一线治疗进展期结直肠癌:Xeloda vs Mayo方案,二项欧/美III期国际开放RT:n=
2、1207方案：Xeloda:1250214/21d vs Mayo:LV 20bolus 5-FU 425,d l5/28d疗效：,Xeloda,(n=603),5FU/LV,(n=604),PR+CR(%),26(22-30),17(14-20),0.0002,P值,曾AC 21 9 0.05,转移 肝 26 17 肺 33 10 单个 38 24 多个 22 15MTTP(mo)4.6 4.7MOS(mo)12.9 12.8,安全性好：5FU常见S/E;FNP S/E住院少；S/E减量少,IRC,Paulo M.Et al.J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by
3、 ASCO,Xeloda 比较静脉滴注5-FU,1de Gramont A et al.J Clin Oncol 1997;15:808152Khne CH et al.J Clin Oncol 2003;21:3721283Meta-Analysis Group Cancer.J Clin Oncol 1998;16:30184Twelves C.Eur J Cancer 2002;38(Suppl.2):S15S20,Xeloda 单药:作为辅助化疗的依据,在MCRC令人信服的临床依据(Xeloda:Mayo=25.7%:16.7%n=1207)Xeloda能替代5-FU用在辅助化疗方案优
4、势:口服方便安全性好,病人依从性增加门诊治疗节约费用,希罗达对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究(X-ACT 研究),Twelves C et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294(Abst 1182),希罗达对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究,方案设计：162个临床中心的1987例患者入组所有的患者均为Dukes C 结肠癌患者治疗:Xeloda:2500mg/m2.d14d 休7d 每三周为1疗程Mayo:LV20mg/m2+5-FU 425mg/m2,d l5,每4 周1 疗程；治疗共24周入组时间:
5、11/9811/01,主要目的无疾病生存期5-FU/LV次要目的总生存率安全性生活质量 卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标,希罗达对比注射5-FU/LV辅助治疗结肠癌的III期多中心临床研究,患者基础资料,Twelves C et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294(Abst 1182),*p0.001Laboratory value,Xeloda辅助化疗:比Mayo组具有更好的安全性,治疗相关不良反应(所有级别),*,*,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 中性白细胞 恶心/脱发 呕吐,100806040200,Xeloda(n=993)5-FU/LV(
6、n=974),*,*,Nowacki M et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S326(Abst 1089),病人(%),*,*,腹泻口炎HFS中性白细胞减少症恶心/白细胞减少性呕吐 发热/败血症,Patients(%),*,*,80706050403020100,*p0.001Laboratory value,Nowacki M et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S326(Abst 1089),Xeloda辅助化疗:比Mayo组具有更好的安全性,(3/4级不良反应),安全性结果:,明显减少腹泻,恶心/呕吐,口炎,脱发等毒副
7、作用3/4 级中性白细胞减少症和粒细胞减少性发热和败血症早期严重不良反应发生率低提高老年性患者治疗安全性,延长治疗持续时间常见不良反应为手足综合症,但多为I-II级,而且通过停药或剂量调整即可处理1有效率将于2004年发表,1Cassidy J et al.Ann Oncol 2002;13:56675,结论,初步的安全性评估结果显示Xeloda辅助化疗结直肠癌较Mayo方案具有更好的安全性,病人更易耐受初步的临床疗效的资料预计在2004年公布,如果临床疗效结果支持口服Xeloda药物,加上其副作用较少,服用方便,希罗达将成为结直肠癌辅助化疗的很好选择.,Xeloda 可在联合化疗中取代5FU
8、/LV,静脉推注 5FU/LV并不合理静脉滴注 5FU/LV 较好,但不方便,不舒适费时CVA并发症Xeloda 模拟连续静脉滴注5-FU与Oxa or Iri联合有理论基础,一.希罗达联合奥沙利铂治疗进展期结直肠癌,奥沙利铂可上调结直肠异种肿瘤移植瘤内TP活性,TP=thymidine phosphorylase*p0.05 vs control 7 days afteroxaliplatin administration,对照Oxaliplatin 5mg/kgOxaliplatin 10mg/kgOxaliplatin 15mg/kg,TP 活性(units/mg protein),Sa
9、wada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303),*,*,*,XELOX在人结直肠癌移植瘤模型上具有协同作用,对照卡培他滨(2/3 MTD)奥沙利铂(2/3 MTD)卡培他滨+奥沙利铂(2/3 MTD),10510.50.1,11121314151,给药天数,肿瘤体积变化(cm3),Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303),*p0.05 vs both single agents,卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗:一项国际性多中
10、心II 期研究的结果,Chris TwelvesCancer Research Campaign Department of Medical Oncology,University of Glasgow,and Beatson Oncology CenterGlasgow,UK,XELOX 一线治疗MCRC:方案设计(n=96),Oxaliplatin130mg/m2(2-hour infusion),Xeloda1,000mg/m2 twice daily,Day,采用I期临床结果推荐剂量1男/女(%)=64/36;中位年龄=64 y228%病人既往接受过(新)辅助化疗入选时间从2000 年
11、7月到2001年2月29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗,Day 1(pm)15(am),Rest,1,8,15,21,第22天重复,1Daz-Rubio E et al.Ann Oncol 2002;13:558652Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303),疗效:有效率,病例数(%),95%CI,*WHO 标准,XELOX亚组分析:有效率,Patients(%),806040200,50,总有效率 肝肺YesNo80806060,转移灶(新)辅助化疗KPS年龄,55,55,61,56,55,60,5
12、4,60,53,Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303),疾病进展时间,7.1,20%的病人发生治疗相关性毒副反应(所有级别),感觉恶心/腹泻疲乏/手足神经性口炎神经病变呕吐无力综合征疼痛,级 级,病例(%),生存情况和随访,最后一例病人入选后7个月以及试验开始后15个月,尚未到中位生存期22 例病人仍在接受试验性治疗34 例病人疾病尚未有进展2003ASCO公布最新结果:中位生存期 19.5月;中位无疾病进展生存期 7.6月;稳定3月 31%,结 论,卡培他滨/奥沙利铂和FOLFOX4疗效相似总有效率为 55%，所有病
13、例亚组均一致 中位TTP 目前为7.1 个月中位生存期为19.5月安全性好研究显示,卡培他滨可替代5-FU，成为治疗结直肠癌的基本药物,XELOX 与 FOLFOX4有效率比较,1Sawada N et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303)2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009)3de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:293847,XELOX比FOLFOX4有更好的安全性,1Sawada N et al.Eur J
14、 Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 303)2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009)3de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000;18:293847,J Clin Oncol.2003 Apr 1;21(7):1307-12.,希罗达联合奥沙利铂一线治疗结直肠癌两种不同给药方案随机多中心期试验,患者和方法：,89名通过生化测定可评估的晚期结直肠癌患者，其转移灶未曾接受过治疗；随机分成A,B组,结果,A组 B组 P值,临床缓解率 42.5%54.5%中
15、位无疾病进展时间 6.0月 10.5月 P=0.0013中位总体生存期 未到 未到,不良反应,A 组 B 组,中性粒细胞减少/血小板减少症,56/33%60%/43%,恶心、呕吐 58 62腹泻 44 31周围感觉神经病变 80 83,尽管B组剂量比A组高34%,但毒性反应的发生率两组没有差别,结论,本研究结果显示两种治疗方案是可行的，具有良好的耐受性和临床活性。每月两次的强化剂量希罗达（卡培他滨）联合治疗组在增加缓解率和延长无疾病进展生存时间上具有更高的疗效。,二.希罗达联合依立替康治疗进展期结直肠癌,Xeloda 联合依立替康治疗CRC基本原理,依立替康联合5-FU/LV较5-FU/LV治
16、疗MCRC有更好的疗效 一线单药治疗MCRC都具有较高的抗癌活性毒副作用机制不同,主要不良作用只有少部分重叠在人体中,小剂量的持续依立替康与希罗达序灌疗法显示较好的疗效,1Cao S et al.Proc AACR 2001(Abst 464),希罗达联合依立替康一线治疗MCRC一项 II期临床研究,Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304),XELIRI 一线治疗MCRC:(US n=52),男/女(%)=56/44;中位年龄=58 y原发性肿瘤=84%结肠,12%直肠,4%结直肠14 例 65老年患者开始剂量为X:750
17、/I:200,Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v.infusion,Xeloda 1,000mg/m2 twice daily,Repeat cycle at day 22,Day,Day 1(pm)15(am),Rest,1,8,15,21,Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304),XELIRI:各亚组疗效一致性,Patients(%),总有效率YesNo80806060,(新)辅助化疗KPS年龄,n=52n=10n=42n=15n=35n=30n=22,Patt YZ et a
18、l.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304),6050403020100,45,30,50,32,52,51,42,不同年龄病人的安全性比较,65 years(n=37)65 years(n=14),Patients(%),Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304),中性白细胞减少症 腹泻 恶心/腹痛 手足综合症 呕吐,100806040200,XELIRI 与 FOLFIRI 或 IFL 有效率相似,1Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl
19、.5):S93(Abst 304);2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009);3Douillard JY et al.Lancet 2000;355:10417,1Patt YZ et al.Eur J Cancer 2003;1(Suppl.5):S93(Abst 304)2Goldberg R et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252(Abst 1009);3Douillard JY et al.Lancet 2000;355:10417,XELIRI比FOLFIR
20、I 或 IFL有更好的安全性,Xeloda联合Q3w IRi在MCRC一线治疗治疗中具有高度的抗癌活性有效率:46%mTTP:7.1 mmOS:16 m有效率和安全性已超出目前IFL或FOLFIRI方案XELIRI 可门诊治疗,比IFL或FOLFIRI更方便,病人更易接受,XELIRI:MCRC一线治疗的有效联合方案,希罗达 联合放疗治疗直肠癌,Xeloda联合放疗:直肠癌(新)辅助治疗,5-Fu为基础化放疗为直肠癌标准术前治疗一部分使病理降期10-30%达到 pCR直肠癌术后辅助化放疗inf/bolus OS放疗上调瘤内TP其他放疗上调人体TNF-a活性，后者能进一步上调TP活性，放疗可能通过直接上调TNF-a这一途径进一步产生对TP的上调效应。,Sawada N et.2002,Xeloda联合放疗:直肠癌新辅助治疗,放疗()Xeloda(825mg/m2,bid,d1-37),Xeloda+Oxa+放疗直肠癌新辅助治疗:值得推荐进一步的研究,结论:耐受好,疗效高,Dunst German ph2 X chemoradiation neo rectal(1113 General Poster)2003 ASCO,
