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1、第三章 口服液体制剂(一),掌握液体制剂的含义、分类、特点；药用高分子、表面活性剂的特性与选用，液体制剂的制备与防腐。掌握高分子溶液的性质。,能正确制备液体制剂并能进行质量检查能分析典型处方并能解决生产中遇到的问题,学习要求,能力要求,第一节 概述,一、液体制剂的特点和质量要求二、液体制剂的分类三、胃肠道的结构与生理特点,概念,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。,液体制剂的,理化性质,稳定性,药效,药物粒子的分散度,一、液体制剂的特点和质量要求,（一）液体制剂的特点 优点 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散 度大，吸收快，能较迅速地发挥药效。给药途径多，可以外用。
2、易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿 和老年患者。能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂 浓度而减少刺激性。某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高 药物的生物利用度。,药物分散度大，又受分散介质的影响易引起 药物的化学降解，使药效降低甚至失效。液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不 方便。水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散 粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的 物理稳定性问题。,缺点,（二）液体制剂的质量要求,均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制 剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确；口服液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性液体制剂应有
3、一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。包装容器应方便患者用药。,二、液体制剂的分类,（一）按分散系统分类（二）按给药途径和应用方法分类,均相制剂非均相液体制剂,分子分散系；真溶液胶体分散系；粗分散系；,按分散情况分：,按分散相大小分：,（一）按分散系统分类,1.均相液体制剂 2.非均相液体制剂,1.均相液体制剂,均相液体制剂 药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂,（1）低分子溶液剂,又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm。,（2）高分子溶液剂,包括由高分子化合
4、物分散在分散介质中形成的液体制剂，也包括由表面活性剂形成的缔合胶体溶液（又称亲液胶体或缔合胶体溶液）。分散相微粒大小在1100nm范围。,2.非均相液体制剂,非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1100nm)，微粒(500nm)或小液滴(100nm)分散在分散介质中。属于不稳定体系。包括（1）溶胶剂（2）乳剂（3）混悬剂,（1）溶胶剂,又称疏水胶体溶液(lyophobic colloid)，为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒大小在1100nm范围。,高度分散的多相性和热力学不稳定性是胶体系统的主要特点,What
5、 is a colloid?,A“colloidal system”can be defined as one of these states finely dispersed in another.These colloids have special properties that are of great practical importance.There are various examples of colloidal systems that can be considered.The following table shows the classification of col
6、loids and contains examples of each type.,Colloid systems usually have dimensions of less than 1 micron,which results in a very high surface-to-volume ratio.Therefore,surface chemistry plays a very important part in the study of colloidal systems.,（2）乳剂,由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系，液滴大小一般在0.1100
7、m之间。,（3）混悬剂,由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（小者也可为0.1m，大者也可达50m或者更大）。,不同分散体系中微粒大小及其特征,（二）按给药途径分类,1.内服液体制剂,合剂（Mixtures)糖浆剂(Syrups)溶液剂(Solutions)胶体溶液(Colloidal solutions)乳剂(Emulsions)等,2.外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：如洗剂(Lotions)、擦剂(Liniments)等涂剂(Paints)（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴
8、道、尿道用液体制剂：如灌肠剂(Enemas)、灌洗剂等。,胃，小肠，大肠（一）胃胃黏膜层的主要作用是对食物进行消化，而肌层的作用主要是完成对食物的机械消化。主要功能：暂存食物和对胃内食物初步消化，进而通过胃的运动送入十二指肠。,三、胃肠道的结构与生理特点,口服药物在胃内主要是崩解，分散，溶出。大多数药物在胃内吸收较差：胃液PH：0.9-1.5.弱碱性药物吸收增加。胃黏膜结构：表面有许多褶襞，但缺少绒毛，故吸收面积有限。胃的运动 混合、分散、搅拌，推进,（二）小肠十二指肠，空肠，回肠食物消化吸收的主要部位。影响吸收的主要因素：小肠液PH：5-7，弱碱性药物。主动转运由载体或酶，不受PH影响。吸收
9、面积大。,停留时间长：3-8小时。但所含酶对一些药物产生作用，导致口服无效，如多肽和蛋白质类药物。（三）大肠盲肠，结肠和直肠。直肠给药和结肠定位给药。,第二节 表面活性剂与药用高分子一、表面活性剂概述、结构特征,几个概念,界面是指物质的相与相之间的交界面。,通常将有气相组成的气固、气液等界面称为表面。,相（phase）是指体系中物理和化学性质均匀的部分。,表面张力的产生，从简单分子引力观点来看，是由于液体内部分子与液体表面层分子(厚度约107cm)的处境不同。液体内部分子所受到的周围相邻分子的作用力是对称的，互相抵消，而液体表面层分子所受到的周围相邻分子的作用力是不对称的，其受到垂直于表面向内
10、的吸引力更大，这个力即为表面张力。,表面张力是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。表面张力小的液体可以在表面张力大的液体表面上铺展，反之则不能铺展。,表面活性(surface activity)：使液体表面张力 下降的性质。,表面活性物质：能使液体表面张力下降的物质。,表面活性剂(surfactant,surface active agent)：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。,完全不润湿,不能润湿,能润湿,完全润湿,1 什么是表面活性剂：表面活性剂是能够显著降低液体表面张力的物质。其分子结构具有双亲性：一端为亲油的非极性烃链，烃链长度一般在
11、8个碳原子以上；另一端为亲水的极性基团，如羧酸、磺酸、氨基、胺基及它们的盐，也可是羟基、醚键等。因此，表面活性剂有很强的表面活性。,（一）表面活性剂的结构特点与性能,结构特征,OOOOOOOOWWW（肥皂RCOO-）,亲油非极性烃链,亲水极性基团,双亲性分子结构,长度不少于8个碳原子,羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等,表面活性剂分子结构的特点：它们大都是长链的有机化合物，烃链长度一般不少于8个碳原子；分子中同时具有亲水基团和亲油基团。,2.表面活性剂分子在溶液中的正吸附,正吸附：表面活性剂在浓度较低时，基本集中在表面形成单分子层，其在表面层的浓度大大高于溶液内的浓度，并使溶液的表面张力降低到水
12、的表面张力以下。这种表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。,2表面活性剂分子在溶液中的正吸附由于表面活性剂的结构特点,在溶液中表现为正吸附现象.即表面活性剂溶于水后,在浓度较低时,表面活性剂分子在水-空气界面上定向排列,亲水基朝向水,亲油基朝向空气,形成单分子层吸附,在溶液表面的浓度大大高于溶液中的浓度.表面活性剂在溶液表面的正吸附改变了溶液表面的性质,最外层呈现碳氢链的性质,表现为较低的表面张力,使之呈现较好的润湿性、乳化性、起泡性等。,表面活性剂的吸附性,（1）在溶液中的正吸附。,表面张力润湿性乳化性起泡性,（2）在固体表面的吸附。,非极性固体表面单层吸附极性固体可发生多层吸附,3.
13、临界胶束浓度胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子（在非水溶液中则排列方向相反），这种缔合体称为胶束。临界胶束浓度（critical micell concentration,CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。不同的表面活性剂其临界胶束浓度是不同的，因为不同表面活性剂胶束的分子缔合数各不相同。,临界胶束浓度(critical micelle concentration),表面活性剂浓度变大,C CMC分子在溶液表面定向排列，表面张力迅速降低,C CMC溶液表面定向排列
14、已经饱和，表面张力达到最小值。开始形成小胶束,C CMC溶液中的分子的憎水基相互吸引，分子自发聚集，形成球状、层状胶束，将憎水基埋在胶束内部,胶体粒子范围（1100nm）临界浓度通常在0.02%0.5%左右。,在CMC附近，表面活性剂溶液的许多性质都会出现转折，如表面张力、电导率、去污能力等,可以利用测定表面张力，电导率等方法达到测定临界胶束浓度的目的,胶束的结构,表面活性剂的分类 根据极性基团的解离性质，将表面活性剂分为离子性表面活性剂和非离子性表面活性剂。离子性表面活性剂又可分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。一些表现出较强的表面活性同时具备有一定的起泡、乳化、增溶
15、等性能的水溶性高分子，称为高分子表面活性剂。,二、表面活性剂的分类,阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂,1阴离子表面活性剂,（1）肥皂类（羧酸盐）通式（RCOO）n Mn+（2）硫酸酯盐 通式ROSO3M+（3）磺酸盐（脂肪醇磺酸化物）通式 RSO3M+,碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂,良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用,硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等,外用软膏的乳化剂,阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等,渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,丁二酸二辛酯磺酸钠 商品称阿洛索(Aerosol-OT)。常用润湿剂及软
16、膏用的乳化剂。粪便软化剂，有时和轻泻药同用，亦可作钡餐辅助剂,2阳离子表面活性剂,新洁尔灭(溴苄烷铵Bromogeramine)：淡黄澄明，有特臭，无刺激性，对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用，水溶液稳定，在酸性和碱性溶液中均稳定，耐热压。水溶液杀菌力强。结构图为：,通式RNH3 X主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。,外科手术消毒 0.05-0.1 浸泡5分钟；皮肤消毒 0.1；粘膜消毒 0.01-0.05；器械橡胶品消毒 0.1 煮15分钟浸30分钟 0.02 浸泡贮存 加0.1亚硝酸钠防锈尿道、膀胱洗剂 1:2-4万滴眼杀菌 0.01-0.02苄烷铵的氯化物称为洁尔灭(Geramine),
17、常用浓度:新洁尔灭,3两性离子表面活性剂,天然品卵磷脂合成品氨基酸型 甜菜碱型,碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。,共同特点：阴离子羧基 阳离子胺基或季胺基,氨基酸型,甜菜碱型,4.非离子表面活性剂脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,在水溶液中不是解离状态故称之为非离子表面活性剂。1、结构组成：亲水基团(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；酯键、醚健。2、性质：毒性小，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，广泛应
18、用于外用、口服制剂和注射剂。,3、常用品种 脂肪酸甘油酯 类别：脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘油酯。性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等下易水解。应用：HLB 34，表面活性弱，用作W/O型辅助乳化剂。多元醇型蔗糖脂肪酸酯(sucrose esters，SE)简称蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，分为单酯、二酯、三酯及多酯。性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。应用：HLB 513，表面活性弱，用作O/W型乳化剂。,脂肪酸山梨坦：山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸 脱水山梨醇脂肪酸酯的混合物(司盘，span)品种：span
19、20（脱水山梨醇单月桂酸酯），span40(脱水山梨醇单棕榈酸酯)；span60（脱水山梨醇单硬脂酸酯）；span65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span80（脱水山梨醇单油酸酯）；span85（脱水山梨醇三油酸酯）。应用：粘稠白色至黄色的油状液体或蜡状固体，亲油性较强，HLB1.83.8，一般用作W/O型乳剂的乳化剂或混合乳化剂。用于搽剂、软膏，亦作为乳剂的辅助乳化剂。,聚山梨酯(polysorbate)：脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温，Tween)品种：Tween 20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Twee
20、n 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween 85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。应用：粘稠性黄色液体，亲水性化合物，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,聚氧乙烯型：1）聚氧乙烯脂肪酸酯系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，商品名为卖泽(Myrij)，如聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)。应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。2）聚氧乙烯脂肪醇醚 系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。通式：RO(CH2O CH2)nH。,
21、品种:苄泽类(Brij)：如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10-20时作油/水乳化剂。西土马哥(Cetomacrogol)：聚乙二醇与十六醇的缩合物。平平加O(Perogol O)：是15个单位的氧乙烯与油醇的缩合物。埃莫尔弗(Emlphor)：一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。易溶于水和醇及多种有机溶剂，HLB1218，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。如聚氧乙烯蓖麻油甘油醚（Cremophore EL），氧乙烯单位为3540，HLB1214。,聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 通式：HO(C2H4O)a-(
22、C3H6O)b-(C2H4O)cH，是各种不同分子量的聚氧乙烯（亲水基）与聚氧丙烯（亲油基）的嵌段共聚物，其中a为化合物总量的1080，b至少为15。本品又称泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普郎尼克(Pluronic)。性质：为淡黄色液体或固体，分子量100014000，HLB 0.530，具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。应用：新型的优良乳化剂、增溶剂，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂。,1.表面活性与表面老化2.CMC3.HLB值4.Krafft点和昙点5.表面活性剂的生物学性质,三、表面活性剂的基本性质,1.表面活性与表面老化（1）表面活性
23、(Surface activity)在平衡溶液中，表面层的溶质浓度与本体溶液中溶质浓度不同吸附。,（2）表面老化(Surface ageing)表面活性剂溶液从开始发生表面吸附到取得恒定表面过剩浓度或稳定表面张力的时间过程和程度。如图所示。,临界胶束浓度（critical micell concentration,CMC）：表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。,2.临界胶团浓度(CriticalMicelleConcentration，CMC),CMC的测定1.表面张力法：以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。适合于离子表面活性剂和非离子型表
24、面活性剂。2.电导法：以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即CMC值。适合于离子表面活性剂。3.染料法：表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化。4.光散射法：胶束形成与散射光强度成正比。,庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系,十二烷基磺酸水溶液的电导率与浓度的关系,影响胶团形成的因素,表面活性剂的化学结构pH药物的性质:当增溶剂种类和浓度一定时，同系物药物的分 子量愈大，增溶量愈小。药物性质与非离子型 增溶剂性质相近为好，而离子型增溶剂却相反。温度,碳氢基团：碳氢链增加，促进胶团的形成极性基团：增加聚氧乙烯数，亲水性增 加，妨碍胶团形成,在一定范国内，温度
25、上升，减少分子水合，增加分子缔合数和降低CMC。Krafft点;昙点(或浊点）,较低的pH使肥皂类的CMC降低,如强酸性阴离子十二烷基硫酸钠,影响胶束的形成影响增溶质的溶解影响表面活性剂的溶解度,温度对增溶的影响,对于离子表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。,3.表面活性剂的亲水亲油平衡值 1HLB值的概念 表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值（hydrophile-liipophile balance HLB）。亲水性表面活性剂有较高的HLB值，亲油性表面活性剂有较低的HLB值。亲油性或亲水性很大的表面活性剂易溶于油
26、或水，在溶液界面的正吸附少，故降低表面张力的作用较弱.,Griffin提出了用一个相对的值即HLB值来衡量表面活性物质的亲水性。对非离子型的表面活性剂，HLB的计算公式为：,石蜡无亲水基，所以HLB=0 聚乙二醇，全部是亲水基，HLB=20。其余非离子型表面活性剂的HLB值介于020之间。,在表面活性剂的应用中，需根据不同目的选择具备适当亲水亲油性的表面活性剂,HLB值,根据需要，可根据HLB值选择合适的表面活性剂。例如：HLB值在26之间，可作油包水型的乳化剂；810之间作润湿剂；1218之间作为水包油型乳化剂。,HLB值 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20|石蜡 W/O
27、乳化剂 润湿剂 洗涤剂 增溶剂|聚乙二醇 O/W乳化剂,乳化一些油相物质所需的HLB值如下表,HLB值计算：(1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂：HLB(2)大多数多元醇脂肪酸酯：HLB20（1S/A）S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。(3)混合的非离子表面活性剂：HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb)(4)官能团HLB计算法：HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算，须用实验方法加以验证。,混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:,例 HLB值的计算：用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.
28、7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？,应使用司盘80 58.1克，聚山梨酯20 41.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。,求出未知表面活性剂的HLB值(a或b)例如用45某种新表面活性剂和55吐温60(HLB14.9)组成的复合乳化剂乳化硅油取得最佳效果，从表查得硅油乳化所需HLB10.5，根据上式有：,10.5=(HLB新0.45）+（14.9 0.55）,HLB新=5.1,Krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。,起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶
29、液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点（cloud point）。,4.Krafft点和昙点,离子表面活性剂 krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。krafft点是离子表面活性剂的特征值，krafft点越高，则CMC越小。krafft点亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。,对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，
30、此时温度称为昙点(或浊点）。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。,起昙与昙点,5.表面活性剂的生物学性质(1)表面活性剂对药物吸收的影响:蛋白质在碱性介质中羧基解离使其带负电荷，会与阳离子表面活性剂结合;在酸性介质中，其碱性基团则带正电荷，会与阴离子表面活性剂结合。另外表面活性剂还可使蛋白质产生变性。(2)表面活性剂的毒性:阳离子型阴离子型非离子型。(3)表面活性剂的溶血性 表面活性剂的溶血性 顺序为：阴离子阳离子非离子(4)表面活性剂的刺激性 表面活性剂都可以用 于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出 现皮肤或粘膜损害。,四、表面活性剂在药
31、剂中的应用,1、增溶剂(1)增溶机理(增溶仅发生在胶团形成的溶液中),(e)具有较强电负性原子的芳香羧酸及酚类化台物，可与增溶剂的聚乙二醇基形成氢键。,(d)水溶性的和极性较强的增溶质分子则吸附在胶团的亲水基表面,(c)含有弱极性或易于极化基团的化合物分子深入到栅状层深处,(a)饱和的碳氢化合物溶解在胶团的具有液态性质的碳氢链内核中；,(b)两性的增溶质，例如正醇类，则结合在胶团的栅状层间，分子与胶团分子有相同的排列方向，近似于形成混合胶团；,粗略计算乳化所用表面活性剂,制备乳浊液、软膏、栓剂以及气雾剂等剂型,油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油,（2）增溶剂的应用,制得适应治疗需要的较
32、高浓度的澄明溶液。,如吐温类,经增溶,供外用、内服或肌肉、皮下注射,4、去垢剂（洗涤剂）：HLB 13-18,2、润湿剂：主指混悬剂降低界面张力，减小接触角。,3、发泡剂与消泡剂：具有发生泡沫和稳定泡沫作用的物质。,发泡剂：十二烷基磺酸钠；,消泡剂：HLB 1-3,五、表面活性剂对药物吸收的影响,表面活性剂-,-促进或延缓药物的吸收,增溶剂乳化剂分散剂稳定剂,浓度生物膜通透性胃空速率剂型,低浓度，增加药物在胃肠道体液中的润湿性。浓度增加到临界胶束浓度以上时，药物被包裹在胶束内而不易释放，或因胶束太大，不能透过生物膜，则会降低药物的吸收。表面活性剂有溶解生物膜脂质的作用，增加上皮细胞的通透性。,
33、（1）浓度形成胶团及吸收速度,（2）生物膜通透性,吐温80在低浓度(0.01)时，其分子直接吸附在金鱼膜(口、鱼腮)上，增加膜的通透性，从而增加司可巴比妥的吸收。,(3)胃空速率,三种表面活性剂,吐温80吐温8507109G(聚氧乙烯失水山梨园六油漆酯),在胃肠道中可形成高粘度的团块,使胃空速率降低,增加了特殊部位的药物吸收如维生素B2的吸收,表面活性剂在不同剂型中对药物吸收的影响各不相同，其作用机理尚待研究阐明。,（4）剂型,表面活性剂,改变剂型的物理性质,改变片剂的溶出速率、药物的吸收速率,六、口服液体制剂中常用的表面活性剂1.脂肪酸山梨坦 商品名司盘(Spans).2.聚山梨酯,商品名吐
34、温(Tweens).3.聚氧乙烯脂肪酸酯,商品名卖泽.4.聚氧乙烯脂肪醇醚(1)苄泽类(2)西土马哥(3)平平加O(4)埃莫尔弗5.聚氧依稀乙烯-聚氧丙烯共聚物,商品名普朗尼克,药用高分子高分子化合物（macromolecules）简称高分子 是指分子量在104以上的一类化合物，是由许多简单的结构单元以共价键重复连接而成的分子。任何一种高分子系统都是分子量不等的混合系统，高分子的分子量是一个平均值，而分子量的不均一性称为多分散性。高分子的分子量常用平均分子量（Mav）来表示高分子链形成不同的空间结构，即形态和构象 同时形成织态结构、晶态结构或非晶态结构等不同的聚集态结构。高分子的巨大分子量和这
35、些特殊结构，使其具备一系列独特的物理力学性能。,高分子或称聚合物分子或大分子 由许多重复单元通过共价键有规律地连接而成的分子，具有高的分子量.高的分子量：相对于一般小分子，无严格分界 104106：高聚物分子 104:低聚物分子重复单元 由实际上或概念上是相应的小分子衍生而来:,实际上,聚氯乙烯,聚乙烯醇,概念上,氯乙烯,“乙烯醇”,（一）药用高分子的结构特征 1高分子的基本结构 高分子的基本结构是其重复单元。例如(CHClCH2)n，(CHC6H5CH2)n,式中,n是重复单元的个数，称为聚合度。,2高分子的链结构高分子的链结构是指高分子的分子内结构，即高分子链中基团的几何排列。主要包括以下
36、几种：线型高分子、支化高分子、交联高分子。,高分子可看作是由许多重复单元所组成的一条长链,支链,主链,侧基,链原子：构成高分子主链骨架的单个原子,聚丙烯,聚乙二醇,高分子化合物根据分子的几何形状，分为线型长链状不带支链的、带支链的和体型网状的。,同一聚合反应体系中可以有一种或多种单体，根据聚合反应体系中单体种类的多少及所得聚合物的分子结构可将聚合反应分为均聚反应和共聚反应，相应的聚合产物为均聚物和共聚物。由一种单体参与的聚合反应为均聚反应；由两种以上单体参与的聚合反应既可能是均聚反应，也可能是共聚反应，应根据聚合物分子所含的重复结构单元的种类与性质来区分。如果聚合物分子结构中只有一种重复结构单
37、元、并且该重复结构单元可以只由一种（事实上的、隐含的或假想的）单体衍生而来，则该聚合物为均聚物，否则为共聚物。,3.高分子聚集态结构,高聚物结构是组成高分子的不同尺度的结构单元在空间的相对排列1.高分子链结构是指单个分子的结构和形态，又分为近程结构和远程结构。近程结构：单体单元的化学组成、结构及其键接方式。远程结构：整个高分子的大小与形态。2.高分子聚集态结构是指高分子链之间的几何排列和堆砌状态。包括晶态结构、非晶态结构、取向态结构、液晶态结构以及织态结构。高分子链结构决定的聚合物的基本性能特点 凝聚态结构与材料的使用性能有着直接的关系。,（二）高分子及其溶液的性能1高分子的力学状态和热转变
38、高分子的物理状态有三种：玻璃态、高弹态和粘流态，统称为力学状态。在高分子结构组成一定时，力学状态的转变主要与温度有关。玻璃态和高弹态之间的转变称为玻璃化转变，发生该转变的温度称为玻璃化转变温度（glass transition temperature，Tg）。由高弹态和粘流态转变的温度称为粘流温度Tf,1晶态聚合物的物理状态分为玻璃态、高弹态、粘流态：在温度较低时，分子热运动的能量小，整个分子链和链段都不能运动，处于“冻结”状态，这是表现为玻璃态，处于玻璃态的聚合物形变小，弹性模量大，质硬。当温度升高，热运动能量增加，达到某一温度后，虽然整个高分子链不能移动，但链段已能自由运动，而使分子的形态
39、可以发生变化，表现为高弹态，这时聚合物在较小的应力下即可发生很大的形变，而且形变是可逆的。当温度继续升高，值至整个分子链发生运动时，即开始塑性流动。,2完全结晶高聚物，因分子链排列规整、紧密，妨碍了链的运动，因此完全结晶高聚合物无高弹态。但是常见的结晶聚合物均是部分结晶，仍有非晶相部分。其力学状态的表现与结晶度及分子量有密切的关系。,3玻璃化转变与玻璃化温度 聚合物从玻璃态到高弹态之间的转变(即玻璃态-高弹态)称为玻璃化转变对应的转变温度称为玻璃化转变温度，以Tg表示。它与软化温度相接近，由于高分子聚合物分子量的多分散性，玻璃化温度通常不是一个急剧的转折点，而存在一个温度范围。玻璃化转变温度与
40、高分子材料的使用性能有密切关系，它是聚合物使用时耐热性的重要指标。如塑料应处于玻璃态，Tg是非晶态塑料使用的上限温度：而对于橡胶，应处于高弹态，Tg则是它使用的下限温度。,高聚物在不同温度下会呈现三种不同的物理状态：玻璃态、高弹态、粘流态。,非晶态高聚物的温度形变曲线,2高分子溶液的理化性质,(1)高分子溶解 高分子的溶解是一个缓慢过程，其过程可分为两个阶段：,溶胀是指溶剂分子扩散进人高分子内部，使其体积增大的现象。它是高分子化合物特有的现象，其原因在于溶剂分子与高分子尺寸相差悬殊，分子运动速度相差很大，溶剂小分子扩散速度较快，高分子向溶剂中的扩散速度很慢。,若聚合物与溶剂分子之间的作用力大于
41、聚合物分子间的作用力，溶剂量充足时，溶胀的聚合物则可继续进入溶解阶段，此时，随着溶剂分子不断渗入，溶胀的聚合物逐渐分散成真溶液。,因此，高分子溶解时首先是溶剂小分子渗透进人高分子内部，撑开分子链，增加其体积，形成溶胀的聚合物。,高分子的溶解和溶胀,溶解,溶质分子通过分子扩散与溶剂分子均匀混合成为分子分散的均相体系。,由于高分子结构 的复杂性,分子量大且具多分散性,分子的形状有线型、支化、交联,高聚物聚集态,晶态,非晶态,极性,非极性,因此高分子溶解比小分子要复杂得多。,溶解过程缓慢，且先溶胀再溶解,由于大分子链与溶剂小分子尺寸相差悬殊，扩散能力不同，加之原本大分子链相互缠结，分子间作用力大，因
42、此溶解过程相当缓慢，常常需要几小时、几天，甚至几星期。,溶胀现象,溶解过程一般为溶剂小分子先渗透、扩散到大分子之间，削弱大分子间相互作用力，使体积膨胀，称为溶胀。,然后链段和分子整链的运动加速，分子链松动、解缠结；再 达到双向扩散均匀，完成溶解。为了缩短溶解时间，对溶解体系进行搅拌或适当加热是有益的。,结晶聚合物比非晶态聚合物难于溶解,非晶态聚合物分子链堆砌比较疏松，分子间相互作用较弱，因此溶剂分子较容易渗入聚合物内部使其溶胀和溶解。,通常需要先升温至熔点附近，使晶区熔融，变为非晶态后再溶解。,结晶聚合物的晶区部分分子链排列规整，堆砌紧密，分子间作用力强，溶剂分子很难渗入其内部，因此其溶解比非
43、晶态聚合物困难。,结晶高聚物,非晶态,溶胀,溶解,有限溶胀无限溶胀,聚合物溶解过程的特点,1.溶解过程缓慢，且先溶胀再溶解,2.非晶态聚合物比结晶聚合物易于溶解,3.交联聚合物只溶胀，不溶解,交联聚合物由于三维交联网的存在而不会发生溶解。其溶胀程度部分取决于聚合物的交联度，交联度增大，溶胀度变小。一般来说，分子量相同的同种化学类型聚合物，支化的比线型的更易溶解。在药物制剂中，经常遇到制备高分子溶液的问题。由于高分子的溶解过程缓慢，其溶液的制备过程较长，这时可以采取下述方法加速其溶解。,一般市售的药用高分子材料大多呈粒状、粉末状：如果：将其直接置于良溶剂中，易于聚结成团，与溶 剂接触的团块表面的
44、聚合物首先溶解，使其表 面粘度增加，不利于溶剂继续扩散进入颗粒内 部。因此：在溶解之初，应采取适宜的方法，便颗粒高度 分散，防止粘聚成团，然后再加入良溶剂进行 溶胀和溶解，这样可以较快的制备高分子溶 液。例如：聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠在热水中易溶，配制其水溶液时，则应先用冷水润湿、分散，然后加热使之溶解。而羟丙甲纤维素在冷水中比在热水中更易溶解，则应先用80-90的热水急速搅拌分散，由于其在热水中不溶，颗粒表面不粘，则有利于充分分散，然后用冷水(5左右)使其溶胀，溶解。,（2）高分子溶液的稳定性 对于大分子溶液来说,加入少量电解质,它的稳定性并不会受到影响,到了等电点也不会聚沉,直到加入更多电
45、解质,才能使它发生聚沉.高分子溶液的这种聚沉现象称为盐析.发生盐析作用的主要原因是去水化.大分子电解质溶液中的大离子带电并能形成溶剂化膜，使得大分子电解质溶液具有较大的稳定性，一般不会自动絮凝。1.絮凝:不仅要加入少量电解质中和大离子的电性，更要加入去水剂以去除溶剂化膜。2.盐析:不加去水剂而只加大量电解质也能使溶胶絮凝，这种现象叫“盐析”。3.盐析浓度:盐析所需电解质的最小量称为盐析浓度,1.高分子化合物荷电2.凡能破水化作用的因素均能使高分子溶液不稳定。（1）盐析：大量电解质使沉淀称为盐析，起盐析作用的主要是电解质的阴离子（2）加入大量脱水剂（乙醇、丙酮）（3）带相反电荷的两种高分子溶液混
46、合。（4）陈化现象：高分子溶液久置会自发凝聚而沉淀。（5）絮凝现象：在其他如光、热、PH值、射线、絮凝剂等因素的影响下，高分子化合可凝结沉淀。（6）其他性质：亲水性高分子的有较高的渗透压，大小与浓度有关，因具粘性而用作助悬剂。高分子具有胶凝现象，,在等电点时，蛋白质溶液的性质会发生明显变化，其粘度、溶解度、电导、渗透压以及稳定性都降到最低,电泳在电场中，大分子电解质溶液中的大离子朝电性相反的电极定向迁移的现象，称为大分子电解质的电泳。电泳速度主要取决于大离子所带电荷多少、大离子的大小及结构等因素，因此，不同的大分子电解质一般具有不同的电泳速率，利用这一原理，可将混合大分子电解质分离开来;,高分
47、子溶液的粘度特性：大分子溶液的粘度一般比小分子溶液的粘度大很多，例如，1%橡胶一苯溶液的粘度约为纯苯粘度的十几倍；不遵守牛顿粘度定律，在一定范围内，其粘度随切力的改变而改变。溶液浓度越大，大分子链越长，则越容易形成网状结构，粘度也就越大。当切力增加到一定程度，网状结构完全被破坏，粘度不再受切力大小的影响，此时的粘度符合牛顿粘度定律，,四.液体制剂中常用的药用高分子：淀粉、明胶、微晶纤维素纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波沫、聚乙烯醇和聚乙二醇等。,羟丙纤维素：,是一种多用途的非离子型纤维素衍生物，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，主要用作液
48、体制剂的增稠剂和固体制剂崩解和粘合剂，它粗糙的结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时，用于片剂时，使片剂快速崩解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度。,卡波沫,（一）化学结构和制备1、来源：卡波沫900系列为聚丙烯酸钠与蔗糖的烯丙基醚或季戊四醇（pengtaerythritol）的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联而成 2、化学结构：,卡波沫是一种百色、疏松、酸性、引湿性强、微有特异臭的粉末，通常含水量高可达2%，平均粒径为27m。,卡波沫分子中存在大量的羧酸基团，具有一定的亲水性，可分散于水，1%水分散液的pH为2.53.0，卡波沫在水中迅速溶胀
49、，但不溶解，表现出很低的粘性。卡波沫分子溶胀、溶解及粘度变化的原因在于分子中存在的大量羧基基团。,一方面由于其分子中存在亲水与硫水部分，因而具有乳化作用，常用作乳化剂的型号为Carbomer1342；另一方面它可在较大范围内调节两相粘度，大部分型号均可采用，这是卡波沫运用于乳剂系统的最大优点。,固态卡波沫较稳定，104加热2h不影响其性能，但260加热30min完全分解。卡波沫宜中和后使用，中和后的聚合物凝胶在正常情况下不水解或氧化，反复冻熔也不致破坏。与聚丙烯酸相似，过量盐类电解质可影响分子间的静电斥力，使卡波沫凝胶崩散，溶液或凝胶的粘性随之下降；碱土金属离子以及阳离子聚合物等均可与之结合上
50、生成不溶性盐。,20世纪30年代聚维酮合成成功，1939年取得专利,聚维酮可提高血浆胶体渗透压，增加血容量，它在医药品中可作为血浆代用品使用，用于外伤性出血及其他原因引起的血容量减少。,聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP，Povidonl),聚维酮在医药上有广泛的应用，为国际倡导的三大药用新辅料之一。可作为粘合剂，助流剂，润滑剂，助溶剂，分散剂，酶及热敏药物的稳定剂。聚维酮还可与碘合成PVP-I消毒杀菌剂。PVP在医药上还可用作低温保存剂。采用PVP产品作辅料的药物已有上百种。,PVP 在药学领域中的应用,question,1.不同HLB值的表面活性剂用途不同，下列错误者为 A增溶剂最适范围为15
