口服抗糖药物的应用.ppt

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1、口服降糖药的应用,2型糖尿病：一个日趋严重的问题,一种严重的进行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病负担伴随严重的微血管和大血管并发症2种特有的基本缺陷:胰岛素抵抗细胞功能异常巨大的经济负担,Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications.World Health Organization,1999.Diabetes Mellitus.Fact Sheet No 138.World Health Organization,2002.,2型糖尿病与严重的微血管和大血管并

2、发症相关联,视网膜病,青光眼或白内障,肾病,神经病变,微血管病变,大血管病变,脑血管疾病,冠状动脉疾病,外周血管疾病,World Health Organization/International Diabetes Federation,1999.Diabetes Care 2001;24(Suppl 1):S5S20.,Balkau B,et al.Lancet 1997;350:1680.,对照,糖尿病,比率2.5,比率 2.2,比率 2.1,Whitehall研究,死亡率(每年每千名患者死亡人数),Paris Prospective研究,Helsinki Policemen 研究,糖尿病

3、患者死亡率增加2倍,胰岛素抵抗肝脏产生葡萄糖内源性胰岛素,餐后血糖空腹血糖,典型糖尿病诊断,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-Halsted and Edelman:Clinics of NA Vol.26 P771,1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,2型糖尿病的自然史:疾病进展,遗传易感性,环境因素,营养,肥胖,体力活动少,IGT,进行性高血糖,糖尿病发病,并发症,残疾,死亡,胰岛素抵抗高胰岛素血症-HDL-C-TG,动脉粥样硬化高血糖高血压,视网膜病肾脏病变神经病变,失明肾衰冠心病截肢,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的

4、葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,-细胞功能随糖尿病进展而减退:UKPDS,Adapted from Lebovitz H.Diabetes Rev.1999;7(3):139-153.UKPDS 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.,虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病III期,诊断后的年数,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,

5、14,-细胞功能(%),诊断时50%-细胞仍有功能,胰岛素抵抗,高血压,2型糖尿病,胰岛素抵抗和心血管疾病的代谢综合征,纤溶减少,混合性血脂异常TG,sdLDL HDL,内皮细胞功能紊乱,慢性全身性炎症,动脉粥样硬化 和冠心病,中心性肥胖,口服治疗糖尿病药物分类,磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 胰高血糖素样肽1(GLP1)类似物 二肽酰肽酶(DPP)抑制剂,各类口服

6、抗糖药的作用部位,非磺酰脲类磺酰脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,口服抗糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺酰脲类药

7、物作用机理,刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量日服次数格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齐特40240 mg 12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次,磺 脲 类 药 物,第一代产品:20 世纪 50 年代 甲苯磺丁脲(D860)第二代产品:20 世纪 80 年代 达美康、美呲达、优降糖 第三代产品：亚莫力（格列美脲）相 同

8、:作用机制 不 同:药代动力学、副作用 第二代产品起效快、作用时间短 可经胆道排泄,轻度肾损害患者可使用,磺 脲 类 药 物 的 主 要 特 点,口 服 制 剂、使 用 方 便 机 制:刺 激 胰 腺 分 泌 胰 岛 素 间 接 增 加 外 周 组 织 胰 岛 素 敏 感 性 疗 效:降 低 血 糖 水 平 20 30%降低HbA1c达 1.5-2%辅 以 运 动 和 饮 食 治 疗 疗 效 更 好,磺 脲 类 药 物 的 局 限 性,治 疗 失 效 率 高:原 发 10 15%继 发 每年 5 10%作 用 于 胰 腺,可 引 起 高 胰 岛 素 血 症 和 低 血 糖 与 其 他 药 物

9、作 用,可 增 加 低 血 糖 危 险 增 加 体 重 没有对心血管危险因素的保护作用 肝、肾 功 能 损 害 时 慎 用 严 重 内 科 和 外 科 应 激 状 态 时 治 疗 无 效 严 重 肾 衰 和 妊 娠 时 禁 用,促胰岛素分泌剂-失效性问题,原发失效：应用磺脲类3个月，血糖无明显 下降，并排除饮食和高血糖 的影响 可能原因：病例选择不当继发性失效：开始可有效控制血糖，13年后失效（用至最 大量3个月，FBG10mmol/L)处理：排除可能的可消除因素 检测B细胞功能 加用其它类型口服降糖药、加或改用胰岛素 B细胞功能明显低下、ICA和GAD阳性者尽早用 胰岛素,磺脲类药物的不良反

10、应,磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲）低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意,磺脲类药物总结,适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈那格列奈,瑞格列奈的结合位点,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时,92%

11、经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量:4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖药或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,瑞格列奈疗效,Goldberg;1998 Diabetes Care;21,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈总结,由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药

12、物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭,双胍类药物,种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)D

13、iabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍（格 华 止）和 苯 乙 双 胍,H N C NH C NH2.HCICH2 H2C NH NH,H3C N C NH C NH2.HCI H3C NH NH,苯乙双胍(单基双胍)格华止(二甲基替代单基双胍),相 同:双胍类衍生物 不 同:结构、药代动力学、代谢、副作用-苯乙双胍亲脂性,与线粒体结合抑制有氧代解-苯乙双胍降低氧化代谢活力,易产生乳酸代谢产物-苯乙双

14、胍由肝脏代谢,10%的白种人群对其有先天性水解障碍,双胍类药物临床适应征,临床应用适应征：T2DM，超重/肥胖者的一线用药 IGT T1DM：在胰岛素基础上用 多囊卵巢综合征 代谢综合征,双胍类禁忌症,禁用于:DM 急性并发症 心衰、肝肾功能不全、缺氧状态 孕妇和哺乳期妇女 线粒体糖尿病（抑制线粒体氧化还原）老年患者慎用 使用静脉碘造影剂前停用,双胍类,副作用 胃肠道反应：大部份患者可耐受（一过性）乳酸性酸中毒：致死性，罕见(万分之三），严格掌握适应征 低血糖：酗酒病人 合用促泌剂或胰岛素的病人,注意：单用格华止（双胍类）药物不会引起低血糖,二甲双胍剂量,常用剂量，最大剂量 2.5g/day,

15、双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖,噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLU

16、T-4转位,胰岛素 受体,胰岛素刺激合成GLUT-4转运葡萄糖进入细胞,细胞核内合成,细胞膜,GLUT-4,增加胰岛素刺激的GLUT-4转位速度和数量,文迪雅的作用机理,葡萄糖进入细胞,文迪雅+PPAR,Young et al.Diabetes 1995;44:10871092.,加快GLUT-4向细胞膜的转运,增加GLUT-4的蛋白合成,胰岛素,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg(1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物

17、的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,治疗时需监测肝功能,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,葡萄糖苷酶抑制剂,适应症 T2DM，尤其餐后血糖增高为主者 IGT不宜用于 胃肠功能紊乱者 孕妇、哺乳期妇女、儿童 肝肾功能不全者慎用,葡萄糖苷酶抑制剂,副作用和使用注意 1.第一口饭同时嚼服，不吃饭不服 2.联合用药出现低血糖时，必须用葡萄糖纠正 3.胃肠道反应小剂量开始，逐渐加量 4.不能与消化酶同服 5.饮食中应有一定量的碳水化合物,阿

18、 卡 波 糖 的 局 限 性,需要每天多次服用 对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱 降低HbA1c只有 0.5左右 胃肠道副反应发生率高且严重:发生率 40 70%无长期临床观察证明其对长期并发症 及心血管病多重危险因素的益处 显著升高转氨酶,美国 FDA 规定每天使用不能 超过600mg 18 岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用,GLP1的降糖机理,胰高血糖素样肽(GLP-1)是营养物质进入胃肠道后刺激胃肠道所产生的肠促胰岛素中的一种。食物进入十二指肠后，小肠的L细胞分泌GLP-1，其具有刺激胰岛素分泌的功能。GLP-1可以被体内的二肽基肽酶（DPP）分解，半衰期分钟,促进胰岛素释放：激活GL

19、P-1受体，该受体是蛋白藕联受体腺苷酸环化酶细胞内cAMP,蛋白激酶（），使a内流，活化钙调节蛋白，胰岛素出胞增加胰岛素的合成和分泌：通过激活核转录因子胰腺十二指肠同源盒（PDX-1）有关影响胰岛细胞凋亡、增殖和再生：、抑制胰升血糖素分泌：,肽类GLP-1 受体激动剂：Exenatide 是一种GLP-1类似物，是美洲希拉毒蜥唾液的一种肽类物质与人的GLP-1有一定的同源性，可激活GLP-1受体，但又不会被DPP-分解目前人工合成的exendin-4 Exenatide(Byetta)于年在美国上市GLP-1类似物：与人的高度同源性，不具免疫原性，同时，对DPP-稳定，每日一次皮下注射，Lir

20、aglutide正在进行临床试验非肽类GLP-1 受体激动剂：我国的药学专家已筛选出该药，可口服，但未进入临床试验阶段,DPP-抑制剂,该药通过抑制DPP-，延长内源性GLP-1的半衰期，每日口服一次，就可保持GLP-1的浓度，达到相应的药理作用Sitangliptin(Januva)于年经批准，在美国上市用于型糖尿病禁用于型糖尿病和有糖尿病酮症酸中毒的病人,口服抗糖药失效,主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,口服药物的联合应用,联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，

21、长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰竭 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡 减少不良反应,口服降糖药的联合应用,更好控制血糖的障碍糖尿病本身的进展同时合并并发症当前单药治疗的缺陷,口服降糖药的联合应用,根据 T2DM的自然病程,病理生理 药理作用 价格 选择作用机理不同的药物,口服降糖药的联合应用,美国FDA批准的联合用药疗效-联合药物 增加疗效-降低HbA1c 降低FBG-磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 磺脲类+噻唑烷二酮 0.5-1.5 磺脲类+糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 二甲双胍+噻唑烷二酮 0.6-0.8 二甲双胍+糖苷酶抑制剂 0.5 二甲双胍+格列奈类 1.0-1.5-,口服降糖药的联合应用,两药联用仍未达血糖良好控制 加用另一种机制不同药物 维持原方案+睡前中效胰岛素 改用多次胰岛素治疗,谢谢大家！,