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1、基因表达与疾病,一、DNA复制与肿瘤化疗药物,肿瘤细胞的复制速度远远高于正常组织细胞,许多化疗药物以抑制DNA复制为策略，因为分裂活跃的细胞较静止细胞对化疗药物更为敏感,DNA复制的过程中需要哪些物质？,底物(substrate):dATP,dGTP,dCTP,dTTP；,聚合酶(polymerase):依赖DNA的DNA聚合酶，简写为 DNA-pol；,模板(template):解开成单链的DNA母链；,引物(primer):提供3-OH末端使dNTP可以依次聚合；,其他的酶（解旋酶、拓扑异构酶、引物酶、连接酶）和蛋白质因子。,理论上，抑制DNA复制所需物质的药物均可作为化疗药物。,抑制DN
2、A拓扑异构酶活性治疗消化道和头颈部肿瘤,喜树碱,抑制核苷酸还原酶，间接减少体内dNTP含量，抑制DNA的合成用于治疗黑色素瘤和慢性髓细胞性白血病,羟基脲,顺铂能够使DNA发生交联，广泛用于睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的治疗,顺铂（cisplatin）,分裂中的细胞对DNA的损伤敏感度更高，因此肿瘤细胞较正常细胞对化疗药物的更敏感,The predominant adducts formed by cisplatin with DNA are guanine-guanine(GG)intrastrand cross-links throughout the coordination of Pt to N
3、7 of guanine.,复制时双链无法打开,化疗药物也会杀伤一些正常组织中分裂活跃的细胞，如肠道、骨髓、毛囊等引起DNA损伤的化疗药物同样会导致正常细胞DNA损伤，也是突变剂，有可能造成继发性肿瘤、肾损伤等,二、转录异常与先天和后天性疾病,转录起始是转录过程中的最关键步骤,起始过程主要是RNA聚合酶与启动子的识别、结合并起始转录的过程。,遗传性脑发育迟缓X染色体上FMR1基因低表达导致神经系统结构功能异常,脆性X综合症,细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）,FMR1蛋白主要定位于脑和神经组织中，可影响mRMA的翻译，在个体成长过程中帮助特异的mRNA定位和翻译。最新的研究发现，FMR
4、1蛋白是RNA干扰复合物RISC的重要成分，参与基因表达调节。,蛋白质的氨基酸顺序由遗传密码决定，因此遗传密码决定了蛋白质的一级结构。,三、蛋白质翻译和翻译后修饰错误,遗传密码具有方向性、连续性、简并性、摆动性和通用性等特点,起始密码子(initiation codon)：AUG终止密码子(termination codon)：UAA、UAG、UGA,遗传密码的正确性直接影响到翻译的正确性,地中海贫血,地中海贫血,人地16对染色体中每条均含有2个表达珠蛋白的基因，即有4个基因，地中海贫血为其中2-4个基因发生缺失、点突变、插入等造成。,正常的珠蛋白是141个氨基酸长度，而低第142位终止密码子
5、发生突变，成为编码氨基酸的密码子（谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等），使mRNA非翻译区也被翻译，合成含有172个氨基酸的加长肽链，形成没有功能的珠蛋白,0地中海贫血由于珠蛋白第39个密码子由编码谷氨酰胺的CAG变为终止密码子UAG，无法合成有用的珠蛋白，导致链缺失。,退行性脑变性疾病神经元细胞内和细胞外串状或细丝状蛋白聚集城成斑块，主要成分是-淀粉样蛋白,Alzheimer Disease,AD,Tau 蛋白折叠异常,Tau蛋白是微管装配的重要蛋白，在该疾病中，Tau蛋白发生磷酸化，并互相聚集，无法行使维持微管装配的稳定性的作用。,Role of molecular chaperones
6、in Alzheimers disease.HSP90,HSP70,and other client proteins are directly involved in degradation of A oligomers and phosphorylated tau containing microtubule and help them to degrade either proteasome pathway or through autophagy pathway.Failure to dephosphorylate by HSPs leads to formation of tau t
7、angle,a hallmark of AD.,癌基因，p53蛋白在调节转录过程中的作用、异常和疾病,癌基因（oncogene）：肿瘤病毒的DNA或RNA。原癌基因（proto-oncogene)：存在于正常细胞中，类似于癌基因序列，产物大多参与调解正常细胞的生长分化，原癌基因突变或表达出异常产物将导致癌症的发生。,p53是原癌基因的表达产物作为转录因子参与多种基因表达调控，可抑制一些含有TATA盒序列的基因表达，也可促进一些基因的表达其基因突变与多种恶性肿瘤发生相关,p53蛋白,P53蛋白具有多种功能，不仅参与了细胞的基因的表达调控还参与了DNA损伤修复细胞凋亡细胞周期调控等,型Ehlers-Danlos综合征表现为结缔组织结构疏松由型胶原存在缺陷引起,型Ehlers-Danlos综合征,胶原蛋白在翻译后经过了大量的修饰，这些修饰直接影响其结构和和功能该过程缺陷导致多种疾病的发生,胶原蛋白的翻译后修饰缺陷,胶原蛋白有多种型，氨基酸序列虽不同，但都以长约1000个氨基酸残基的重复序列Gly-X-Y为主，X三分之一为脯氨酸，Y三分之一为羟脯氨酸,甘氨酸残基被其他氨基酸代替，一些外显子没有被翻译，造成肽链长度缩短，不能形成三螺旋结构，皮肤变薄、半透明,
