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1、临 床 病 理 医 生看 甲 状 腺 细 针 穿 刺第章甲状腺乳头状癌 Thyroid FNA in Surgical Pathologistss Eyes Section 2 Chapter 9,江苏省原子医学研究所 JSINM 吉米 Jimmy,甲状腺乳头状癌的定义,WHO.肿瘤分类.第一版(1974)：形成乳头状结构的恶性上皮性肿瘤。WHO.肿瘤分类.第二版(1988)：向滤泡细胞分化的恶性上皮性肿瘤，典型的 具有乳头和滤泡结构以及核特征性改变。WHO.肿瘤分类.第三版(2004)：显示向滤泡细胞分化的证据，并以显著的核 特征性为特点的恶性上皮性肿瘤。,甲状腺细针穿刺的历史回顾和前景,甲
2、状腺细针穿刺（FNA）的文献记载最初见于Martrin和Ellis写于1934年的论文,Tempka和Piaggio等在他们1948年发表的论文中对甲状腺FNA技术又加以发展，随后，北欧斯堪的纳维亚半岛的医务人员将其用于临床实践。目前，甲状腺FNA已经成为公认的甲状腺孤立性和显著性结节的一线检测方法，对弥漫性非毒性甲状腺肿和淋巴细胞性甲状腺炎的诊断起到重要作用，也用来证实临床具有明显恶性特征和体征病例的诊断。甲状腺细针穿刺优于粗针穿刺，两者的诊断价值几乎没有差别，但是粗针穿刺增加产生并发症的危险性，而且患者有显著不舒适感。现在甲状腺是最常采用FNA技术检查的器官，甲状腺标本还可用于免疫组化、流
3、式细胞、基因分析和细胞培养等新的诊断技术。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：A.富于细胞而胶质稀少 以上皮成分占优势是甲状腺乳头状 癌最典型的细胞学表现，这类病例 在低倍镜下呈现显著的富细胞性，提示肿瘤性病变。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：B.乳头状分支和单层细胞片、细胞 排列拥挤、极性紊乱 含有纤维血管轴心的三维乳头结构并 不常见，大多数上皮细胞碎片是较大 而且平铺的单层片状结构，胞核常呈 无序排列，而且拥挤、重叠。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：C.增大的卵圆形核 乳头状癌核的几个特征性表现中，最 为突出的是核增大，显著增大的瘤细 胞核比正常滤泡细胞核大2-3倍，而
4、 且明显拉长，呈卵圆形。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：D.核内假包涵体 核内假包涵体是由于核膜内陷，部分 胞质牵拉入胞核区域所形成的胞质性 假包涵体，而非真正的核内包涵体。出现核内包涵体高度提示乳头状癌，尤其是伴有其他的诊断性核特征时。,甲状腺乳头状癌核内假包涵体的细胞学诊断标准：1）位于滤泡上皮细胞核内；2）常为圆形，直径至少是胞核的 1/4；3）有核膜包绕，内缘清晰；4）染色质沿外缘浓集；5）染色特征与胞质相似。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：E.纵形核沟 核沟常平行于乳头状癌卵圆形核的长 轴，呈现“咖啡豆”样外观。常见到 核膜明显内折而形成的核沟，乳头状 癌瘤细胞的核膜
5、高度不规则。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：F.细微且均匀分布的染色质 乳头状癌染色质苍白、细致，而且 分布均匀，是诊断性特征之一。与乳 头状癌组织学切片中所谓“毛玻璃样 核”相对比，远不如经福尔马林固定 常规石蜡切片中所见的那样典型。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：G.偏位小核仁 经典型甲状腺乳头状癌瘤细胞的核 也常含有偏位的小核仁，但是见不 到常规切片中核仁位于空晕之中的 所谓“裸核仁”现象。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：H.“鳞样”细胞 可见于20%-40%的乳头状癌，在弥漫硬化亚型乳头状癌比经典的乳头状癌更为常见。大部分病例中，所谓“鳞样”细胞胞质丰富、红染，
6、近核处染色较深，朝向胞膜逐渐变淡，使得胞膜更显清晰。,乳头状癌FNA涂片的特征 诊断性特征：I.沙砾体 一些乳头状癌穿刺物中也可见到沙 砾体，推测来自乳头顶端的钙化。虽然孤立的沙砾体不具有诊断性，但见到同心性分层状典型沙砾时，应仔细查找具有乳头状癌核特征性 的滤泡上皮细胞。,乳头状癌FNA涂片的特征伴随特征：J.浓染的粘稠胶质 深染的“粘稠”胶质被称为“口香糖”或“泡泡糖”样胶质，也是乳头状癌的特征之一，但同样是非特异性的，如果滤泡上皮没有乳头状癌特征性，即使出现上述非特异性改变也不应作出异型性或是疑似诊断。,乳头状癌FNA涂片的特征伴随特征：K.多核巨细胞 甲状腺乳头状癌常含有来源于组织细
7、胞的多核巨细胞。虽然出现多核巨细 胞提示乳头状癌的可能性，但并无特 异性.,甲状腺FNA乳头状癌诊断流程 以上皮成分占优势是甲状腺乳头状癌最典型的细胞学表现，这类病例在低倍镜下呈现显著的富细胞性，提示为肿瘤性病变。单层片状排列的滤泡细胞比完整的乳头状结构更为常见。甲状腺乳头状癌穿刺物在高倍镜下呈现诊断性核特征，这是甲状腺乳头状癌诊断的主要依据。,大多数甲状腺乳头状癌病例的细针穿刺标本可归入恶性诊断范畴，然而，有些甲状腺乳头状癌核特征性不典型，或上皮细胞比较稀少，也有可能被归入“意义不明确的异型”或“可疑恶性”的诊断范畴。,甲状腺乳头状癌的主要变异型,1）滤泡性2）嗜酸细胞性3）淋巴-上皮样,4
8、）弥漫硬化性5）高细胞6）柱状细胞,乳头状癌的滤泡性变异,大多数乳头状癌含有一些滤泡结构，但是乳头状癌滤泡性变异的细针穿刺诊断只应用于以滤泡结构为主的穿刺物，重要在于必需将乳头状癌滤泡性变异与滤泡性肿瘤或腺瘤性结节区分开来，经典乳头状癌的诊断性核特征同样适用于乳头状癌滤泡性变异,乳头状癌的嗜酸细胞性变异,这种变异型的细针穿刺标本富于细胞，在松散的乳头状细胞簇中多边形的瘤细胞具有丰富的嗜酸性胞质。瘤细胞呈现经典乳头状癌的核特征性，据此可与髓样癌的嗜酸细胞变异型、滤泡癌的嗜酸细胞变异型以及其他的嗜酸细胞性肿瘤相鉴别。,乳头状癌的淋巴-上皮样变异,此种不常见的乳头状癌变异型穿刺标本含有丰富颗粒状胞质
9、的瘤细胞、经典乳头状癌核特征性、乳头状结构和淋巴浆细胞性背景，偶尔可见到轴心含有淋巴细胞和浆细胞的乳头结构。,乳头状癌的弥漫硬化性变异,乳头状癌的这一罕见变异型呈现乳头状结构和经典乳头状癌核特征性，并伴有大量沙砾体。在淋巴细胞背景上出现片状排列的鳞样细胞是此变异型的一个关键性细胞学表现，具备这些细胞学特征则提示弥漫硬化亚型的可能性。,乳头状癌的高细胞变异,组织学诊断乳头状癌高细胞变异要求瘤细胞高度是其宽度的三倍，而且高细胞的数量要占到半数以上。在穿刺标本中高细胞的特征可能不如组织切片明显，因而需要制作细胞包埋块。高细胞在涂片上呈现丰富的粉染胞质，核位于细胞基底部，并具有经典乳头状癌的核特征性。
10、,乳头状癌的柱状细胞变异,瘤细胞核拉长，拥挤排列成复层的细胞簇。胞核大小、形状较为一致，染色质增多，核仁不明显，部分瘤细胞出现乳头状癌核特征性，但不如典型乳头状癌显著，另外，有些穿刺标本中出现类似于分泌早期子宫内膜有显著核下空泡，胞质空泡也可见于细胞的核上部分。,鉴别诊断和诊断误区,诊断误区,核增大是乳头状癌的一个重要的诊断性特征。因为在甲状腺的其他病变中滤泡细胞的核也可能增大，不能单纯依据核的大小来诊断乳头状癌。嗜酸细胞肿瘤和桥本甲状腺炎可见增大的核和数量不等的核沟。然而，与乳头状癌的核不同，嗜酸细胞的核是典型的圆形，而不是卵圆形，通常还能见到明显的中位核仁，嗜酸细胞胞质丰富，呈现颗粒状，可
11、能与乳头状癌嗜酸细胞变异型的瘤细胞相似，这也是一个潜在性的诊断陷阱,诊断误区,格雷夫斯氏病也可能造成核明显增大，而且出现核沟，但是格雷夫斯氏病的核更圆，核周包绕着丰富的含有分泌小泡的胞质，并可呈现所谓的“火焰”样外观。131I治疗可能也会导致核显著增大和异型性，但是异型性核数量很少，杂乱分布，常出现多核细胞，并被丰富的空泡化胞质包绕。,疑似乳头状癌,对于不能完全符合乳头状癌诊断标准的病例，可以归入疑似恶性的范畴，诊断为“疑似乳头状癌”。这些疑似乳头状癌的病例中，大约有60-75%的病例经手术切除标本病理证实为乳头状癌。因此此类病例可先行患侧甲状腺叶切除，术中冰冻切片证实乳头状癌后，再行甲状腺全
12、叶切除。,甲状腺FNA辅助技术,免疫组织化学甲状腺乳头状癌尚无可靠、敏感和特异性的免疫组织化学检测方法，但免疫组织化学可用于证实转移灶和不常见表现的甲状腺肿瘤的甲状腺滤泡细胞分化，以及有助于乳头状癌和良性甲状腺病变之间鉴别诊断。galectin-3、HBME-1、CITED1、和CK19是一组已经积累了一定经验的标志物，可用于乳头状癌和良性甲状腺病变之间鉴别诊断.,甲状腺乳头状癌及其他疾病中免疫组化阳性率,遗传学,乳头状癌的遗传学特征包括BRAF点突变和RET/PTC重排，这些遗传性改变可望用于乳头状癌的辅助诊断。BRAF突变是甲状腺乳头状癌的可靠标志物。V600E BRAF突变可见于约45%
13、的乳头状癌，而各种类型良性甲状腺病变中均未能检出此种突变，因此检出V600E突变实际上可以做出恶性的诊断。RET/PTC重排也可作为乳头状癌的诊断性标志物，然而此种基因改变的检测比较困难，但从实用角度考虑，采用可靠的诊断方法，重排见于肿瘤中的大部分细胞，这样的克隆性RET/PTC重排对于乳头状癌具有相当的特异性。上述基因诊断技术在广泛应用之前，尚需进一步临床验证.,薄层制片,乳头状癌的细针穿刺诊断标准主要依据涂片上的细胞学特征，薄层制片与常规涂片相比，存在着一些细微的形态学差异，对于这一点应有充分警觉，薄层制片乳头状癌核比常规涂片小一些，而且常有多个小的红染染色物，使其染色质显得不太细致和分布
14、不太均匀。另外，肿瘤细胞群比较小，胶质不太丰富，但核沟和核内假包涵体的特征在薄层制片上得以保留.,临床处理和预后,乳头状癌是一种惰性肿瘤，患者因乳头状癌的死亡率低，5年存活率为96%，10年存活率93%。危险因素包括：年龄、性别、肿瘤大小、腺外侵犯和远处转移。如前所述，某些乳头状癌的变异型（高细胞和柱状细胞变异）可能预后较差。瘤体直径大于1cm的乳头状癌病例的标准处理是甲状腺全切除或近全切除，并继之以131I治疗，以消除残留的甲状腺组织。,临床处理和预后,微小癌往往经细针穿刺，特别是超声引导下细针穿刺检查发现，有的是因其他病变而切除的甲状腺腺体中偶尔发现，对于直径小于1cm的微小癌的治疗有不同意见。颈部超声检查甲状腺病的任何怀疑结节或淋巴结，如伴有血清甲状腺球蛋白水平升高，则应做细针穿刺检查。,临床处理和预后,乳头状癌的靶向性治疗目前处于不同分期的临床试验阶段，大多数是抗BRAF和RET。BAY 43-9006是一种具有抗RAF强力活性的多激酶抑制剂，近来正在临床试验中加以评估，进展期乳头状癌临床预试验显示有限的或部分效果。一种多激酶抑制剂SU12248(sunitinib)在试验模型中可以阻断RET/PTC激酶信号，目前正用于放射性碘治疗无效和不能切除的分化型甲状腺癌患者的II期临床实验。,Any questions?,Thank you for your attention,
