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1、实验9 疾病的因果判断,目的 了解流行病学的病因研究过程，掌握病因评价标准,整个流行病学病因研究过程可以分为三部分,1：根据病因模型构想可能病因2：描述流行病学提出病因假设，分析流行病 学验证假设3：根据病因判定标准作出综合判定,病因的判定标准,关联的时间顺序关联的强度剂量-反应关系暴露与疾病的分布一致性,关联的可重复性关联的合理性终止效应关联的“特异性”,关联的时间顺序,如果怀疑病因X引起疾病Y（XY），则X必须发生于Y之前，这就是前因后果的时间顺序。在确定前因后果的时间顺序上，实验和队列研究最佳，病例对照研究和生态学研究次之。,关联的强度,一般而言，关联的强度越大，该关联为因果的可能性就越
2、大。一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强，而弱的关联可能是未识别的偏倚所致。关联强度的测定，根据资料的性质或来源可以有：优势比OR（病例对照研究），和相对危险度RR（队列研究）等反映分类资料的关联指标,剂量反应关系,针对等级资料或连续性变量资料，有等级OR或RR，等级相关系数和积差相关系数等反映相关（关联）的指标。从广义上理解关联强度，它也可以包括“剂量反应关系”的积差相关或等级相关，仅仅是针对的资料性质不同。,暴露与疾病的分布一致性,这实际上是利用集团资料反映的生态学相关，即暴露与疾病在各集团（人群亚组）间呈共同变动关系。如，各地区乙肝病毒携带率与肝癌死亡率的关系，各国
3、纸烟销售量与肺癌死亡率的关系。,关联的可重复性,指关联可以在不同人群、不同地区、和不同时间重复观察到。与观察性研究相比，实验性研究的可重复性较好，这是因为实验性研究的条件控制得较严。多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加，而少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单否定因果假设，需要仔细探讨结果差异的缘由。,关联的合理性,包括两个方面：1：对于关联的解释与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理，这相当于客观评价。2：研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观评价。当然，这种合理性的判断受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限。因此，能够被确证
4、真实性的因果假设或关联结果毕竟是少数的。,终止效应,当怀疑病因（暴露）减少或去除，引起疾病发生率下降，就进一步支持因果关联。这种终止效应可以来自实验流行病学、自然实验或自发性改变（如戒烟）观察的资料。终止效应的证据，由于前因后果的时间关系明确，并且较少受到一般观察性研究中诸多偏倚的干扰，所以因果论证的强度较高。,关联的“特异性”,从多因多果的观点看，特异性是错误的；从病因的必要性含义看，特异性是多余的。因此，“特异性”标准应该放弃。,流行病学研究方法的基本类型与代表性方法,课题一 慢性原因不明疾病的病因研究,本世纪前半叶，世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死
5、亡率增长更快。接触肺癌患者的医师们根据经验，早就有这样的怀疑：“得肺癌的人总是好像倾向于以吸烟者为多”。但众所周知，肺癌患者也有不吸烟的，不吸烟者也有患肺癌的。两者究竟有无因果关系？问题1：如果你要研究吸烟与肺癌是否有因果关系，你将从哪些方面着手？请提出你的研究思路。,临床医师的怀疑为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医德等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有
6、力的证据。在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。,众多学者对肺癌死亡率与吸烟的关系进行了描述性的研究，部分结果如下：肺癌死亡率的人群分布：男性肺癌死亡率高出女性数倍。肺癌死亡率时间分别：于本世纪显著增加。肺癌死亡率的空间分布：一般城市死亡率高于农村。有人作了1900年至1950年间某国肺癌死亡率与烟叶和纸烟消费量之间关系的生态学研究。结果见图9-1。,问题2：你能从中得到什么启示？能否下结论？若不能，为什么？还需要哪些工作？,从描述行研究结果可以看出，肺癌死亡率的分布与吸烟率分布基本一致，两者在生态学上有相关性。但不能据此下因果定论，因为分布上的一致可能为巧合，生态学研究由于未能
7、获得个体数据，可能会出现生态学谬误，况且，统计学上的结果还需经过因果判定才能得出因果关系是否存在的结论。还需进行分析性流行病学研究和实验室研究，再在此基础上运用病因判定标准进行因果推论。,Doll和Hill曾根据描述性研究提供的线索，进行病例对照研究，结果表明肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大。这些结果先后在其它国家和地区的多次病例对照研究中得到印证。部分结果摘录如表9-1-3，图9-2、9-3：问题3：从上述病例对照研究结果，你能得出什么结论？能否据此认为吸烟是肺癌的病因？病例对照研究最主要的缺陷是什么？,病例对照研究结果表明肺癌病人的吸烟率显著高于对照组，提示吸烟可能是肺癌的病因。但病例对照
8、研究是由果到因的研究，难以确定吸烟与肺癌的时间顺序，故不能得出可定结论。,大量的队列研究进一步得出了有价值的结果，如：Doll和Hill于1951年着手进行前瞻性队列研究，追踪观察了20年之久，并进行了多次阶段小结（1954，1956，1964，1976）。其中，他们于1951年1月函访了59600位医生，要求其提供吸烟的详细情况，得到了40701位医生的满意答复，追踪观察了4年多，发现吸烟者死亡率为0.9，不吸烟者为0.07，相对危险度为12.86（0.9/0.07）。每日吸烟25支以上者，死亡率为1.66，与不吸烟者相比，相对危险度为23.71（1.66/0.07）。每日吸烟量在35支以上
9、者，死亡率高达3.15，相对危险度为45.00（3.15/0.07）。另外一些研究结果摘录如表9-4:,问题4：这些资料说明了什么问题？这类研究的优越性在哪里？为了做出更确定的结论，需进一步做哪些工作？,队列研究结果表明吸烟者的肺癌发生率或死亡率显著高于不吸烟者，吸烟量愈大，肺癌的发生或死亡率愈高。此类研究是由因到果的研究，能确切地知道吸烟在先而肺癌发病或死亡在后，其因果论证强调高于病例对照研究。但先发生着不一定就是病因，若能得到烟叶中含致癌物的实验证据，并能用烟草提取物在动物身上模拟出肺癌模型，则定结论的把握性就会大大提高。,为了进一步证实纸烟的致癌作用，不少学者做了大量的实验室研究。他们将
10、纸烟的烟雾浓缩物涂在动物的皮肤上，或作用于其支气管粘膜，或注射到皮下或肺内，可成功地致癌，也有使小白鼠吸入纸烟的烟雾而发生肺癌的报道。但有人对这种实验结果持异议，认为：其癌细胞的种类与人肺癌不一样；实验用小白鼠，其种系本身就容易发生这种癌。此外，从纸烟的烟雾中提取了具有直接致癌作用的3，4-苯并芘之类的煤焦油系致癌化学物质。但3，4-苯并芘之类致癌物在熏烤食品中也不低。问题5：如何评价实验室研究结果在病因研究的价值？能否就本课题进行人群试验研究？为什么?,实验室研究是一动物为研究对象，其结果不能准确无误的外推到人身上，但它为人类疾病的因果判断提供了强有力的证据，结合其它评判标准，是可以作出因果
11、判断的。本课题由于医德和实际操作等原因，不能进行人群实验。若考虑吸烟是有害健康的，那么使之吸烟的实验当然是不允许的，禁烟实验在人道主义上可能会得到一定程度的允许，但强制禁烟的做法明显行不通，即使能办到，也会有关于是否应该设立继续吸烟对照组的争议。但若能收集到自然实验的例子，则将是难能可贵的有力证据。,Doll和Hill在进行队列研究过程中，长达20年的随访观察发现戒烟者肺癌死亡率较持续吸烟者肺癌死亡率低，随着戒烟时间延长，肺癌死亡率也随之下降，但并不能恢复到不吸烟人群的水平，而是逐步下降，速度越来越慢（图9-4）。,到1964年为止，不同时间、地点和对象的29项病例对照研究中的28项，和7项队
12、列研究的全部都显示出吸烟与肺癌的相关。问题6：请运用疾病因果评判标准对本课题所提供资料进行综合评价。,关联的时间顺序由众多的前瞻性队列研究所证实；关联的强度有OR、等级剂量效应关系、生态学相关等各类数据支持；关联在不同的时间、地区、人群、研究中均观察到了，说明其重复性是好的；关联据已有的背景知识和实验室研究结果可获得较满意的解释，具有合理性；戒烟后肺癌死亡率的下降就是一个终止效应的典型例子。,课题二 原因不明疾病的病因研究,从1955年开始，日本各地出现一种新的神经疾病。以腹泻、腹痛等腹部症状开始，从足尖向上波及下半身，以知觉、运动障碍为特征，重者侵犯视神经，可发生视力减退，直至失明。1964
13、年，在户田附近集中发生46名患者。1967年起前后，患者呈剧增倾向。到了1972年，全国登记报告的患者多达近万例。该病被命名为亚急性脊髓视神经病，简称SMON（Subacute myelo-optico neuropoathy）。问题1：对这样一种发展迅速，严重危害人群健康的疾病，你作为公共卫生工作者，要调查其病因，首先应收集哪些方面的资料？,首先应收集有关疾病分布的资料，对疾病的频率分别进行描述，以期得出病因线索，为进一步开展深入的调查指明方向。,从1969年秋开始，专为该病成立的调查协会发动全国所有医疗机构对该病进行报告，从而较完整地了解日本全国的病例分布特征。该病的分布特征主要有：全国除
14、冲绳县外，46个都道府县均有数量不等的患者发生，高发县与低发县交错相见，其分布无一定的地理规律。流行局限于日本。,一年四季均有SMON，但呈明显的夏季多发。呈明显的年龄、性别差异，成年女性高发，约为男性的2倍。男女性年龄别患病率均以6070岁组最高。1020岁组少见，10岁以下组几乎为零。职业差异。以从事行政事务和医疗工作者为最高。有家庭和医院聚集现象。医院聚集率高于家庭 聚集率。城市居民患病率高于郊区居民。患者的发病时间间隔，最短为12天，最长为一年多。,另有人报道：SMON有局部地区发生并向周围蔓延流行的倾向。临床观察和病理学研究表明：大多数患者无发热，血液及脑脊液检验未见炎症反应现象；神
15、经病变以非炎症性的脱髓鞘病变为主，呈对称性；从死亡患者体内仅分理出沙门菌属，其O抗原凝集价，患者组略高于健康对照组。问题2：根据以上资料，你认为这是感染性疾病还是非感染性疾病？请说出理由。请根据病因模型提出你能想到的可能病因。,支持感染性病因学说的理由：有季节性（夏季高发），有职业差异（从事医务工作者显著高于其他人群），存在医院内和家庭内聚集现象，有局部地区发生并向周围蔓延扩散流行的现象。但日本全国各府县SMON患病率高低不一，无明显的地理分布规律；且女性显著高于男性，20岁以下者发病极少；未找到病原微生物学证据；流行局限于日本；医院聚集率高于家庭聚集率（若为接触性传染病，家庭成员间接触机会多
16、于医院病员间，则家庭聚集率应高于医院聚集率）；发病间隔个体间变异极大，潜伏期难以推算；SMON蔓延扩散流行的现象仅见于个别地区，这些现象又难以用传染性疾病推算。临床观察和病理学研究也支持非感染性病因学说。,SMON调查协会对农药、饮用水、食品、家畜、床铺、老鼠、蟑螂等生活环境因素进行了病例对照研究，结果上述因素无一可疑。临床医师首先发现患者具有绿色舌苔、绿尿和绿粪。对其中的绿色物质作分析，证实它是喹碘仿三价铁的络合物。据此，有人大胆提出喹碘仿致病假说并对此展开调查（喹碘仿是当时临床常用的止泻剂，普遍认为其口服后不经胃肠道吸收，因而是安全无毒）。部分结果见图9-5，表9-57。,问题3：上述资料
17、主要来自哪几种流行病学研究方法？你能从中得出什么结论？能否据此认为喹碘仿是SMON的病因？为什么?,1：资料主要来自病例对照研究、回顾性队列研究和生态学研究。从这些可看出不同研究者，在不同时间、不同地区，通过不同研究设计方法，得出一致结果，即SMON患者神经症状出现前绝大多数服用喹碘仿，服用率显著高于另外三种临床常用药；且喹碘仿服用者中SMON发生率明显高于未服用者，并有表9-7可看出，喹碘仿服用量在1-40g之间时，SMON发生率随剂量的增加而有增高倾向，即存在剂量效应关系，尤以女性明显。从图9-5可看出喹碘仿产量与SMON发生数二者间呈平行关系，表明喹碘仿与SMON存在时间上的关联。,2：
18、由于生态学研究可能出现生态学谬误，病例对照研究无法证明时间顺序，回顾性队列研究质控难以保证，偏倚较大，故还不能根据这些资料作出喹碘仿是SMON的病因的结论。况且喹碘仿是广泛使用已久的止泻药，SMON患者也因此有腹部症状而常用该药，所以难以判定使用了该药才发生SMON，还是患了SMON才用该药。,3：后来研究表明SMON的腹部症状有两种。一种是一般的腹部症状，这成为服用喹碘仿的理由；另一种是由喹碘仿引起的特殊的剧烈的腹部症状。因此，如果以腹部症状作为划分的依据混淆两者腹部症状，判断发病期的分歧就很大，因而后来改用了神经症状的出现作为判断发病的依据。回顾性队列研究很难靠过去的记录来区分两者不同的腹
19、部症状，因此也很难单凭其结果确定时间顺序。,鉴于“反应停事件”的惨痛教训，根据上述研究事实，日本政府于1970年9月8日采取果断措施，在全国范围内停止出售喹碘仿。并在此之后继续进行SMON发生情况的全国调查。结果SMON患者发生数自1970年8月开始减少，9月份进一步锐减，1971年之后，初诊患者几乎消失(图9-6)。,立石等给猫、狗等动物饲以喹碘仿后，发现能引起这些动物发生于人的SMON相同的病理变化，且随着饲喂喹碘仿剂量的增加，病变程度加重。江头等用猿做同样的实验，也获得同样的成功。不少学者对喹碘仿进行了药物动力学研究。高橋等用放射性同位素 标记喹碘仿，注入狗的腹腔内，然后测定其各脏器内的
20、放射能。如果注射7日后脊髓、坐骨神经、末梢神经内仍保持较高的含量。等用同位素 标记的喹碘仿经口饲狗等动物，结果证实口服喹碘仿能吸收到体内并分布于神经组织。问题4：请对上述资料在病因研究中的价值进行评述。,人群实验研究是验证病因假说极其重要的一环。但因医德问题，人群试验受到很大限制。SMON调查研究协会及时根据已有的研究成果，采取果断措施全国停止出售喹碘仿并继续进行SMON发病监测。这一措施和观察尚不够十分完善，但却和流行病干预实验有异曲同工之妙，因而为验证病因假设提供了强有力的证据。虽然动物实验所得的结论不能任意外推到人，但多种动物，尤其是与人类有较近的亲缘关系的高等动物猿都因喹碘仿而出现SM
21、ON特有的病变，则为喹碘仿与SMON之间的因果联系提供了有力的旁证。药物动力学研究改变了经典药理学认为喹碘仿不被吸收到体内的错误观点，为SMON病因研究提供了理论基础。,问题5：请运用疾病因果评价标准对本课题所提供资料进行综合评价。,1：关联的重复性：各个研究者在各个地区分别进行的病例对照研究、队列研究、生态学研究几乎都一致的显示喹碘仿与SMON之间存在相关关系。关联的时间顺序：有大量的回顾性队列研究和时间趋势设计的生态学研究所证实。关联的强度：可通过生态学研究结果计算生态学相关系数，还可通过病例对照研究结果计算OR、队列研究结果计算RR，从表9-7还看出剂量效应关系。,2：关联的合理性：能据
22、已有的背景知识对研究所得现象作出较满意的解释如喹碘仿致病可解释SMON的家庭和医院聚集现象，医务人员和行政事务者高发正是由于社会阶层的医疗服务条件优于体力劳动者之故；喹碘仿作为止泻剂广泛应用于临床，这就与夏季多发的消化系统疾患联系在一起，同时SMON的季节性，并不像某些病毒性疾病那样明显。与其认为SMON是传染病，不如说是由于药剂喹碘仿正常的医源性疾病更能站得住脚。同时实验证据进一步为关联的合理性提供支持，如喹碘仿能经过消化道吸收，并浓集于神经组织，引起神经组织变性。,3：终止效应：图9-6可看出，停止销售喹碘仿后，SMON新发病例数迅速下降，在不到半年的时间内几乎降为零。综上所述，日本SMO
23、N调查协会与1972年3月作出的“根据流行病学事实以及实验根据，认为诊断为SMON的大多数患者是因服用喹碘仿制剂引起的神经障碍。”的结论是可靠的。,到此为止仍然有不少疑惑，如：调查喹碘仿服用情况时，曾发现15%的人为服用喹碘仿而发病，则在停售喹碘仿后，应仍可发生相当于15%的病例，为何已绝迹？为何在停售喹碘仿前大约三个月开始，SMON发病数已减少？为何日本发生这样多SMON患者，而欧美等国较少见？为何即使长期大量服用喹碘仿也有不患SMON者？为何大剂量（如60g以上）发生SMON的概率增加不明显？为何未服用喹碘仿的也有患SMON的？等等。,问题6：请对这些疑问作出你认为合理的解释。对你在问题5中作出的结论进行再评价。,对于这一点，主要考虑三种情况：1：有的人自称未服过，但却在其血中检出喹碘仿（原因是许多药物成分中含有喹碘仿）；2：SMON的初期诊断标准不够成熟，难免误诊，而停售后诊断标准转严；3：停售喹碘仿后，相当于15%的病例仍在发生，只是未进行报告。对于停售前发病率已下降一事，可能是因为喹碘仿致病假说提出后，引起公众关注，停售前期使用量已开始减少。对于后几个问题，仅凭喹碘仿还不能完全阐明，所以关于SMON的病因，不能说除了喹碘仿，就绝对没有别的原因。但从群体来看，从概率论的观点来看，上述疑问并不足以否定喹碘仿与SMON的因果关系。,谢谢,谢谢,
