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1、1,Laboratory OOS Investigation实验室超标结果调查,Dr.Shawn Wang王社义 博士2012年10月,2,实验室超标结果调查,3,实验室超标结果调查,2010 GMP第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程.任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录.,4,实验室超标结果调查FDA 法规要求,链接:,详述了实验室调查的流程,步骤,责任等细节,5,实验室超标结果调查WHO 法规要求,要求:质量部要有处理OOS结果的规程实验室要建立执行调查异常数据和OOS结果的SOP,链接
2、:,6,实验室超标结果调查MHRA法规要求,MHRA的网站上列出了进行OOS调查的20个问题和解释,其中包括OOS调查的指导原则.,链接:,7,实验室超标结果调查,实验室超标结果调查,9,实验室超标结果调查定义,OOS(超标):,结果超出设定质量标准。包括注册标准以及企业内控标准.如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。,OOE(超出期望)&OOT(超出趋势):,结果虽在质量标准之内，但是仍然比较反常，与预期结果或者长时期观察到的趋势不一致。(OOE&OOT 的限度由企业根据产品情况制定),AD(异常数据):,指数据本身可疑或来自异常测试过程的数据或事件。,实验室超标结果调查
3、,11,实验室超标结果调查一般原则,一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。调查应在规定的时限内完成：调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。应及时上报，并及时跟踪调查进展和调查结果。调查不应考虑该批产品是否能被放行。评估该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应尽快进行调查，以确定超标是否来源于生产过程,，如生产设备，等等。,12,实验室超标结果调查一般原则,一般情况下，报告结果是分析结果的平均值，但下列情况除外：不要把超标的结果和其他结果平均得到一个符合标准的
4、结果.不要平均那些可以显示批产品个值差异的结果（例如溶出度，含量均匀度）。,13,实验室超标结果调查一般原则,取样过程正确，样品具有代表性。实验前必须对样品进行外观检查，如果外观显示可疑、受损或贮存条件不合适时，不应进行实验。实验必须仔细、有效、正确地进行，并及时地完全记录。实验溶液必须保留至调查结束。重复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。(除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样品的分析),实验室超标结果调查,15,调查流程调研阶段1,例子,16,调查流程调研阶段2,例子,17,调研阶段1OOS/OOT/AD结果判定,OOS/OOT/AD结果?实验者对于每一个分析结果都须对照相
5、应的质量标准和历史趋势进行评判调查确认每一个OOS/OOT/AD结果的原因。根据引起差错的原因，以确定哪些其他批次或其他产品是否被这个差错影响。调查的过程和方向不应因该批产品放行与否而不同。,18,调研阶段1计算和样品,样品问题?检查原始样品(包括外观，标签及包装，储存条件，并与同时检测的其他批次样品比较)对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法、取样工具和取样人员的操作过程等），以确定原始样品是否具有代表性。如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为无效，需重新取样测定。,计算错误?重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式验证。如确定为计算错误，必须在分析文件中改正，改
6、正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。,19,调研阶段1信息确认,实验室分析过程错误?(1)核查与本实验有关的事项复核实验文件，确认实验过程及方法正确。确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求。检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。确认正确的操作参数或设定。确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染。评估实验者的培训历史和经验。,20,调研阶段1信息确认,实验室分析过程错误?(
7、2)收集和评估其它有关信息复测包括原始制备的溶液或进样溶液(如果调查需要)，或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。评估与OOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的10个连续批次的数据或一至两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。,此阶段的调查用以证明该OOS/OOT/AD结果是否来源于明显的实验室错误,21,调研阶段1报告,根据调查的流程,确认是明显实验室错误.原始OOS/OOT/AD结果无效,错误改正后复检结果为最终结果根据原因制定相应的纠正预防措施(如需要).,阶段1调查若不能确定是明显的实验室错误提交阶段1调查报告
8、并得到批准与QA商讨进行阶段2调查,22,调查流程调研阶段2,目的:证明OOS/OOE/AD结果是否为实验室原因或者是产品缺陷多倍量样品复检推荐3-6 倍量，应提前规定于文件中专人复核尽可能使用同一仪器设备进行复检所用样品必须是初始样品（如不能证明初始样品无效）复检必须相关责任人批准后进行。,注意:有些公司将以这个阶段的调查和QA的偏差调查一起进行。,23,调研阶段2基本原则,复检可以有下列两种形式：对初始样品进行复检对相同的样品进行复检，重复处理过程（初始称量），但应由另一检验员来执行。不能够无限地进行复检，复检的次数应是提前规定于测试方案中。一旦OOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品
9、须被判为缺陷产品。如果OOS/OOT结果未被确认（不能重现），经过评估之后可以认为第一次的结果是无效的并由新的数据来取代。（这一点要非常慎重！）对本批新样品进行检测（再取样）只有在有适当理由时，才可进行再取样。再取样和测试方案应提前得到批准。,24,调研阶段2基本原则,对复检数据进行计算:复检时每个样品的检验结果应分别评估.只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差。如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，一般不允许进行求平均值来处理数据。异常值(outlier)的剔除必须有统计学的分析和相应的论证。(这一点使用时要非常慎重！）,
10、25,调查流程错误类型,实验错误，如技术问题：可重复性的：如文件的错误，不正确的计算，试验条件不合规，不正确的标准，不正确的样品/标准品的初始称重，不正确的稀释，未校验的分析仪器，等等不可重复性的：以前未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，耐用性不强的的分析方法，等）样品错误：例如，取样不正确，样品混淆，不正确的标识，样品质量自身的变化。产品问题,如产品质量的缺陷：与生产工艺无关（例如，不正确的初始称重/投料，不正确的混合时间，操作错误）与生产工艺有关（例如，工艺验证的不足，不精确的/不正确的生产配方）。未知错误：不能被定义为以上三种类型，是偶然发生，不可控的。,26,调查流程结果评
11、估与结论,实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估,并为最终的产品放行或否决提供一部分依据。调查确认的无效OOS/OOT数据不能够用于批次评估。调查确认（被证实）的OOS/OOT数据，在做出放行决定时就必须仔细考虑。一个被证实的OOS结果必将导致批次产品被拒绝或销毁。,非实验室或其它已知原因导致的OOS/OOT结果,通常由质量部，生产部，技术部，工程部等共同进行进一步的调查。,27,调查流程纠正与预防措施,必须基于调查的结果（根本原因）而采取预防措施，从而防止更多OOS/OOT结果的发生。人员分析方法分析仪器实验环境样品处理标准品试剂。,28,调查流程趋势追踪,各种趋势分析：调查的数目完成时
12、限不同实验室错误类别产品样品实验仪器实验方法实验员等等,29,调查流程微生物OOS结果调查,微生物OOS结果调查同样应遵循以上流程进行。同时应考虑微生物实验的特殊性。,30,调查流程微生物OOS结果调查,实验室调查-调研阶段 1：计算复核复核试验记录文件复核原始数据复核所有仪器已经过校验且操作正确，包含可能影响实验结果仪器软件的核实复核所用试剂和培养基，菌种（如使用）复核实验环境，包括近期层流操作台/生物安全柜的环境监测结果复核历史上是否有类似结果样品的复核，包括取样过程，转移，接受和贮藏条件实验室调查-调研阶段2：按照实验室调查流程的调研阶段2进行,31,调查流程取样过程或包材OOS调查,对
13、于取样过程中或包材检验过程中出现的简单的、结果清晰明了的超标结果，一般可不必进行复杂的、全面的实验室调查。以下几点供调查时参考：检查计算。回顾实验文件，确认遵循正确操作流程和方法。确保使用现行方法，并在定义的条件下进行实验。确认分析使用的仪器已校正并且正确操作确认使用了正确的试剂，溶剂和标准品。检查样品是否由有资质的取样人员取得并且遵循现行取样操作流程？检查样品的储藏条件评估该物料的历史数据,实验室超标结果调查,33,文件管理,标准操作规程：建立标准操作规程以明确调查的目的、范围、方式、流程及参与者的职责。实验室调查报告：调查记录至少包括以下几部分：OOS/OOT/异常结果的描述原始数据的调查
14、样品的调查复检计划及试验结果，如涉及复检调查结果结论纠正预防措施调查报告的附件,34,文件管理,调查报告应用编号系统（电子或纸质）编号的使用应有管理批准后的调查报告要汇总归档,实验室超标结果调查,36,职责,实验者：得到准确的实验结果，警惕可能出现的问题。如果得到OOS/OOT/AD结果，必须通知相应实验室负责人。本着实事求是的原则，同实验室负责人共同执行实验室调查。执行与实验室相关的预防和整改措施。,实验室负责人：客观地、及时地，公正的进行实验室调查。确认可能的实验室差错。确保清晰、完整地记录调查每一步。推动调查进程，使调查在既定的时限内完成。及时向质量保证部负责人汇报调查的进展,最终结论和
15、改正预防措施。实验室调查被确证后，告知和培训所有相关的实验者。负责实验室调查的趋势分析与追踪，制订相应的改进措施。,质量保证部负责人：审批报告和文件检查整改措施的执行情况监控已执行的整改措施和预防措施的有效性和适当性通过回顾足够的调查数据放行和否决产品对于在市批次，一旦确定OOS结果，应在短时间内报告权威机构，并采取相应的措施。,37,实验室超标结果调查,38,案例分析-示例1,某产品含量测定结果:样品制备备注:每个样品制备两份溶液,每份溶液进样两针.,第四个单值结果超出标准要求(虽然0001批次平均值符合要求).,39,案例分析-示例1(OOS),40,案例分析-示例1(OOS),系统适用性
16、的压力曲线(梯度):,OOS结果的压力曲线:,正常图谱,异常图谱,41,案例分析-示例1(OOS),复测,结论:可见HPLC故障是引起OOS的根本原因.在另外一台HPLC上复测的结果将作为最终报告的结果(复测时样品溶液在效期内).,纠正预防措施:联系仪器供应商维修HPLC.,42,案例分析-示例2(AD),批次0002的含量测定结果:,备注:每个样品制备两份溶液,每份溶液进样两针.,两份平行样的测定结果差别4.4%.,43,案例分析-示例2(AD),基本信息检查:,44,案例分析-示例2(AD),实验流程:,取20片加入1000ml容量瓶中,加溶剂700ml,机械搅拌30分钟,定容.,离心,取
17、5.0ml稀释至500ml,摇匀.,转移进液相小瓶.液相分析,储备液,样品溶液,测试溶液,离心,重新稀释两次,摇匀,转移进液相小瓶,进样(结果:A),摇匀,转移进液相小瓶,进样(结果:B),重新进样(结果:C),复测:,复测结果:,45,案例分析-示例2(AD),结论:1.异常数据来自样品溶液振摇不均匀2.原始结果无效,以重新处理样品溶液的复测结果平均值为最终结果(溶液在效期范围内).,纠正预防措施:对所有分析师进行培训,在处理样品溶液过程中,充分摇匀溶液,确保样品溶液混合均匀.,46,案例分析-示例3(微生物),发现实验室异常结果：实验室在对纯化水系统进行日常监测时，纯化水处理系统中反渗透后
18、的水点(A)总菌落数有升高的趋势，单仍符合标准(500cfu/ml)。而同时纯化水的质量未受影响。通知部门，质量及工程部负责人,并立即进行实验室调查：计算复核，结果：无计算错误；检查使用的方法和试验程序，结果：无错误；检查实验条件是否符合要求，结果：符合；确认是否所用的仪器已经过校准且操作正确，结果：符合要求；复核所用的试剂和培养基是否正确且在规定的效期内，结果：符合要求；复核实验环境，包括近期层流操作台/生物安全柜的表面，尘埃粒子和微生物的检测数据，结果：无异常发现；回顾A水点的历史数据及是否有相关的实验室调查，结果：无异常发现；实验人员培训及资质情况，结果：符合要求。,47,案例分析-示例
19、3(微生物),调查结果表明实验室的所有处理过程符合要求，无异常发生。根据规定的调查流程，开启一个偏差调查。偏差调查：与此取样点相邻的水点的当次和历史数据分析：回顾了近5次纯化水处理系统中反渗透后水点的微生物结果发现有逐步升高的趋势。进而又回顾了在反渗透之前的单元操作软化前后水点的微生物结果，其微生物结果也有逐步升高的趋势。分析了水的理化参数，反渗透后的电导率也有升高的趋势原水点的微生物质量并无变化。基于上述调查结果决定对上述4个取样点（软化前后及反渗透前后）进行连续3天的取样和测试。测试结果表明此2个操作单元前后的水点(活性碳罐后，软化罐后，反渗透后）的微生物质量确实在逐步变差。初步结论：经过
20、对所有数据进行评估，怀疑反渗透前的活性碳罐和软化树脂罐可能造成为微生物滋生。,48,案例分析-示例3(微生物),求证：经过技术评估，移除活性碳罐对软化罐每周一次进行灭菌处理。连续3天的取样和测试，其结果表明所有结果均回归正常。结论：此实验室超标原因是反渗透前的活性碳罐和软化树脂罐中的微生物污染。纠正预防措施:通过变更控制，每周一次对软化罐进行灭菌处理。跟踪结果表明纯化水系统回归正常。措施有效。,49,实验室超标结果调查,50,风险因素,实验室的数据准确可靠与否直接影响患者用药的安全。实验室的数据管理，包括OOS系统，是药品投放市场的前提条件之一。实验室需要确保实验室数据准确可靠，以保证患者用药
21、安全。,51,风险因素,实验流程人员培训实验室设备/仪器测试样品/储存对照品试剂测试方法,方法转移稳定性偏差/超标结果数据处理/复核数据/数据完整性文件管理存档,52,SOPs人员培训样品接收工作流程分析方法仪器/设备验证对照品试剂/溶液/溶媒文件管理记录本原始数据样品的储存可追溯性数据处理报告存档,接收样品,分析测试,数据存档,GMP检查关键点,实验室关键步骤:,53,检查缺陷的判定,抽查一个至多个2-3年内的OOS处理案例，检查是否建立实验室超标结果调查系统（SOP）调查过程是否按照SOP进行实验室调查系统是否完善调查过程是否全面、合理(其它批次、其它产品、其它仪器/设备，等等）原因是否合理、恰当是否对根本原因有趋势分析是否制定纠正预防措施纠正预防措施是否有效,54,致谢,侯少瑞张学玲参与了课件的准备工作特此致谢！,55,是否还有其他问题或意见？,55,56,感谢您的参与和关注！,
