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1、正常射血分数心力衰竭的诊断和治疗进展,阜外心血管病医院康连鸣,女性，72岁因喘憋，不能平卧1天入院高血压38年，糖尿病12年，PCI术后2年UCG：LV56，LA46，LVEF 50%,什么是心力衰竭？,定义心力衰竭并非易事与“贫血”或“肾功能衰竭”一样，心力衰竭也是一种综合征，存在许多病因大多数定义强调了心脏的泵功能，但心力衰竭并不仅仅是泵功能受损心力衰竭有多种类型(急性肺水肿、右心衰竭、心室收缩功能正常的心力衰竭等)，并非单一性疾病,内 容,定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据,内 容,定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据,定义和概念,指心脏射血分数正常或接近正常(
2、0.50 or 0.45)但有症状或体征和临床表现的心力衰竭HF-PEF(Heart Failure with Preserved Ejection Fraction)并非一种特异性的诊断或综合征。它是由多种病(排除非心源性因素)引起的一组症候群HFPEF一般等同于舒张性心力衰竭,正常射血分数心力衰竭(HF-PEF)术语的演变,舒张功能不全性心力衰竭（DHF）,正常收缩功能性心力衰竭（HF-PSF）,正常或保存射血分数心力衰竭（HF-PEF）,有充血性心力衰竭典型的表现（肺循环和体循环淤血）收缩功能正常或仅有轻微减低静息时伴异常的舒张性功能不全非心脏瓣膜病由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症
3、状，因此应当将其归类到心衰C期孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全,HF-PEF 特点,心力衰竭患病率,Petrie M,McMurray J.Lancet.2001;358:423-434.Hogg K et al.J Am Coll Card.2004;43:317-327.,心力衰竭患者中HF-PEF的比例,1.Senni M et al.Circulation.1998;98:2282-2289.2.Vasan RS et al.J Am Coll Card.1999;33:1948-1955.3.Gottdiener JS et al.Ann Intern Med.
4、2002;137:631-639.4.Masoudi FA et al.J Am Coll Card.2003;41-217-223.5.Owan TE et al.N Engl J Med.2006;355:251-259.6.Bhatia RS et al.N Engl J Med.2006;355:260-269.,HF-PEF患病趋势,Owan TE et al.N Engl J Med.2006;355:251-259.,HF-PEF的主要病因和诱发因素,病因：老年人女性 高血压伴左心室肥厚 糖尿病 冠心病心肌缺血 肥胖限制性和浸润性心肌病,诱发因素：摄盐量过多 心房纤颤 高血压恶化
5、 药物：非甾体类抗炎药(NSAIDs)、钙拮抗剂(CCBsCCBs)、噻唑烷二酮类 肺部感染 肾功能不全 贫血 医源性容量负荷过重,HF-PEF患者有高血压的比例,大多数HF-PEF患者有高血压大多数既往或目前有LVH,1.Senni M et al.Circulation.1998;98:2282-2289.2.Vasan RS et al.J Am Coll Card.1999;33:1948-1955.3.Gottdiener JS et al.Ann Intern Med.2002;137:631-639.4.Owan TE et al.N Engl J Med.2006;355:25
6、1-2595.Bhatia RS et al.N Engl J Med.2006;355:260-269,从危险因素到心力衰竭,Levy et al.JAMA,275:1557,1996,发病机制和主要病理生理,（一）左心室向心性重构,舒张功能障碍机理,Normal,SystolicHeart Failure,DiastolicHeart Failure,Aurigemma,Zile,GaaschCirculation 2005,发病机制和主要病理生理,左心室容积,Zile MR,Brutsaert DL.Circulation.2002;105;1387-1393.,（二）左心室功能不全的压
7、力/容积机制,舒张期压力-容积曲线心室顺应性明显偏移,左心室舒张功能不全的进程,1.Zile MR,Brutsaert DL.Circulation.2002;105;1503-1508;2.Kass DA,et al.Circulation Res.2004;94:1533-1542.,HF-PEF患者主动脉可扩张性降低,Hundley WG,et al.J Am Coll Cardiol.2001;38:796-802.,内 容,定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据,收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征,Givertz MM et al.In:Braunwald E,
8、Zipes DP,Libby P,eds.Heart Disease,7th edition.Philadelphia,Pa:WB Saunders.2001;534-561.,收缩性HF(SHF)与HF-PEF:症状与体征,Kitzman,et al.JAMA.2002;288:2144-2150.,神经内分泌功能,左心室舒张功能超声心动图分析,超声心动图特征：左心室舒张评估方法：等容舒张时间(IVRT)二尖瓣血流多普勒速度组织多普勒测定的二尖瓣环舒张早期速度(Ea)M-型二尖瓣彩色血流传播速度(Vp)意义：心肌舒张异常时，LV压力降低速度减慢，IVRT延长，但LV充盈压不一定升高舒张异常的
9、患者运动和/或心率加快时充盈压可能上升，导致LV舒张期充盈时间缩短、LV充盈总体代偿,超声心动图数值左心室射血分数（LVEF）频谱多普勒波形：IVR波（等容舒张波）：反映的是左心室节段心肌舒张运动E波/E波（快速充盈波）：E波反映心房血流进入心室后，产生左心室游离壁离心性运动速度；E波可以在部分健康人检出，故快速充盈波可以呈现EE双峰A波（室壁舒张速度波）：发生在舒张晚期，心房发生机械收缩E/A比值 IVRT(等容舒张时间)EDT(E峰减速时间)肺静脉血流频谱：肺静脉内左房逆向血流 A二尖瓣环组织多普勒：舒张期心肌速度 Ee(E)、Aa(A),左心室舒张功能超声心动图分析,三种异常的左室充盈模
10、式松弛受损型（轻度舒张功能异常）：E峰下降A峰增高，EA减小假性正常化充盈（中度舒张功能异常）：EA和减速时间正常限制型充盈模式（重度舒张功能异常）：E峰升高/减速时间缩短，EA显著增大(2:1),左心室舒张功能超声心动图分析,Ho CY et al.Circulation.2006;113:e396-398e.,The Hong Kong Diastolic Heart Failure Study,Normal DHF p-value Number 38 151 Female/Male 24/14 93/58 Age(years)72 7 74 7 0.11 IVSd(cm)1.2 0.2
11、1.4 0.3 0.001 LVEDD(cm)4.4 0.5 4.9 0.7 0.001 LVESD(cm)2.9 0.5 3.4 0.7 0.068 FS(%)36 6 32 8 0.0.005 LVEF2d(%)62 8 67 10 0.12 LVmass(g)211 61 305 94 0.001 LAD(cm)3.4 0.4 4.1 0.7 0.001 E(m/s)0.67 0.2 0.65 0.2 0.52 A(m/s)0.79 0.2 0.92 0.2 0.0005 E/A 0.9 0.3 0.7 0.3 0.0005 DT(ms)200 63 259 77 0.0005 IVRT
12、(ms)100 18 117 32 0.0005 E/Em 12 3 20 9 0.0005,Yip GWK et al.Heart 2008;94:573,HF-PEF的死亡率,Owan TE et al.N Engl J Med.2006;355:251-259;Bhatia RS et al.N Engl J Med.2006;355:260-269.,有关射血分数正常的心衰(HF-PEF)患者死亡率的观察性和临床试验数据,SHF与HF-PEF的预后(5年生存率),射血分数正常的患者,射血分数降低的患者,危险病例数,危险病例数,年,年,生存率,生存率,OWAN TE et al.N En
13、gl J Med 2006;355:251-259,心力衰竭患者的再住院率,Hogg K et al.J Am Coll Card.2004;43:317-327.,内 容,定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据,HF-PEF的诊断,确认EF(确保检测质量)排除非心源性病因(病史、体格检查、胸部X线、实验室检查以排除肺部疾病、贫血、心血管功能失调、各种原因的水肿)通过超声检查排除瓣膜、心包、心肌病变(肥厚型心肌病、限制性心肌病)，并评估诊断舒张性心力衰竭(DHF)的基本要素(左室肥厚、左房扩大)对部分患者进行负荷试验或血管造影检查不必进行特异性的舒张功能检查，这些检查可能产生误导,充
14、血性心力衰竭的症状和体征左室收缩功能正常或仅有轻度异常左室松弛、充盈、舒张期扩张能力异常或舒张期僵硬的证据,ESC 2005年建议舒张性心功能不全需同时满足以下的三个必要条件,美国心脏病学会和美国心脏病协会建议的诊断标准（AHA/ACC，2005）,有典型的心力衰竭症状和体征超声心动图显示患者左心室射血分数正常没有瓣膜疾病,AHH/ACC 2005年慢性心力衰竭诊治指南,中国舒张性心力衰竭诊断标准（2007指南）,有典型心衰的症状和体征LVEF正常（45%），左心腔大小正常ECHO有左室舒张功能异常的证据ECHO检查无瓣膜病，排除心包疾病、肥厚或限制型（浸润性）心肌病等,舒张性心力衰竭的诊断标
15、准,Yturralde RF and Gaasch WH.Prog Cardiovasc Dis 2005;47:314-319.Korenstein D et al.BMC Emerg Med 2007;7:6,HF-PEF诊断步骤(ESC共识,2007),HF-PSF治疗建议(ACC/AHA,2005),I级(益处 危险)控制血压(证据水平:A)控制房颤患者的心室率(C)利尿剂控制肺淤血或外周水肿(C)IIa级(益处 危险)冠心病患者冠脉再通术对舒张功能的效应(C)IIb级(益处 危险)房颤患者转复为窦律(C)使用阻滞剂、ACEI、ARB或CCB良好控制血压以减轻心衰症状(C)地高辛减轻心
16、衰症状(C),Hunt et al.J Am Coll Cardiol.2005:46;e1-e82.,HF-PEF治疗推荐Heart Failure Society of America Practice Guideline(2006),低钠饮食 C容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂 C使用ARBs或ACEIs ARBs:B,ACEI:C合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBs C使用阻滞剂 心肌梗死史 A 高血压 B 需要控制心室率的心房颤动 B使用CCB diltilzem或verapamil用于阻滞剂不能耐受的心房颤动 C 心绞痛症状 A 高血压 C,Adams KF,et a
17、l.J Card Fail 2006;12:10-38,内 容,定义和病因临床表现诊断要点和治疗建议循证医学证据,2007年中国慢性心力衰竭指南有关舒张性心衰循证医学证据概述,治疗舒张性心力衰竭的随机临床研究只有老年心衰培哚普利研究（PET-CHF）和坎地沙坦治疗心力衰竭尚存研究（CHARM）。PET-CHF研究未能显著减少主要终点事件，但心功能显著改善、6分钟步行距离显著增加。CHARM研究可以明显减少因心衰住院率，但没有降低心血管事件复合终点。2007年ACC公布VALIDD试验(缬沙坦），提示降压治疗有益，可以改善部分舒张功能。2008年公布的厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究(I-
18、PRESERVE),未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。,HF-PEF的相关研究,NHLBI DIG EF 45%(地高辛)PEP-CHF(培哚普利)CHARM“preserved”(坎地沙坦)VALIDD(缬沙坦）I-Preserve(厄贝沙坦)SWEDIC(卡维地洛)SENIORS Study(普奈洛尔)NHLBI TOPCAT(螺内酯)小规模临床研究，如：极老年舒张性心衰治疗研究,DIG EF 45%研究,PEP-CHF培哚普利治疗老年人心力衰竭,入选标准:年龄70岁最近6个月内因心衰住院临床诊断HF利尿剂治疗舒张功能不全的证据随机:,培
19、哚普利2mg,安慰剂,n=426,n=424,平均随访 2.2年 主要研究终点:全因死亡或心力衰竭住院,Cleland JG.Eur Heart J.2006;27:2338-2345.,Cleland,et al.Eur Heart J.2006;27:2338-2345.,PEP-CHF培哚普利治疗老年人心力衰竭,CHARM 添加,CHARM尚存,CHARM研究,坎地沙坦治疗心力衰竭的三项临床研究,CHARM替代,n=2028 LVEF 40%不耐受ACEI患者,n=2548LVEF 40%用ACEI治疗,n=3025LVEF 40%用/不用ACEI治疗,各研究的主要终点:心血管死亡或心力
20、衰竭住院总研究的主要终点:全因死亡,Lancet 2003;362:759-766.,CHARM研究坎地沙坦治疗心力衰竭的三项临床研究,目的：验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚 存的慢性心力衰竭患者受益设计：多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验患者：年龄18岁的症状性心力衰竭患者3023例(NYHA分级 IIIV),左心室射血分数40%终点：心血管死亡或因心力衰竭住院.平均随访36.6月 治疗：安慰剂或坎地沙坦,剂量逐渐增加到32 mg,每天一次,Yusuf S et al.Lancet 2003;362:777-781.,CHARM研究 Primary outcome:CV deat
21、h or CHF hospitalisation,Yusuf S et al.Lancet.2003;362:777781.,CHARM研究Primary and secondary outcomes,Yusuf S et al.Lancet 2003;362:777-781.,Valsartan In Diastolic Dysfunction:Effect of the Angiotensin II Antagonist Valsartan on Diastolic Function in Patients with Hypertension and Diastolic Dysfuncti
22、on,Scott D.Solomon,Rajesh Janardhanan,Anil Verma,Mikhail Bourgoun,Yves LaCourcier,Stephen Hippler,William A.Kaye,Harold Fields,Tasneem Z.Naqvi,William L.Daley,Susan Ritter,Sharon Mulvagh,J.Malcolm O.Arnold,Michael Zile,James D.Thomas,Gerard P.Aurigemma for the VALIDD Study Investigators,VALIDD研究,VAL
23、IDD 研究设计,VALIDD研究Change in Mitral Annular Relaxation Velocity(E)From Baseline to Follow-Up,Between Groups p=0.30,二尖瓣外侧瓣环松弛速度比基线时均有显著增加(0.60 cm/s和0.44 cm/s),VALIDD研究意义,VALIDD研究显示，在降压水平相同的情况下，RAAS拮抗剂与非RAAS拮抗剂相比，并不能进一步改善左室舒张功能，提示在左室肥厚发生率较低的轻、中度高血压患者中，左室舒张功能的改善主要源于药物的降压作用，而非心室重构的改善为改善高血压患者的左室舒张功能，首先应保证患
24、者的血压得到良好控制，其次再考虑使用何种降压药物来取得降压之外的益处对于血压明显升高或已发生左室肥厚的患者，与非RAAS拮抗剂相比，RAAS拮抗剂是否可进一步改善患者的左室舒张功能尚不明确左室舒张功能的改善是否可转化为临床获益，还需以临床事件为终点进行大规模随机对照研究加以证实 VALIDD研究的启示早期关注高血压患者的左室舒张功能,厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究I-PRESERVE研究,I-PRESERVE:背景,长期以来心衰(HF)一直与低射血分数相联系，但越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能(射血分数EF 40%)与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心
25、衰(HF-PEF)主要发生于老年患者，特别是女性患者；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗塞次之 HF-PEF 患者住院率高，且死亡率也在增加对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧张素系统(RAS)被认为与 HF-PEF 发病机制有关在以往RAS抑制剂 HF-PEF 的研究中虽然出现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没有阳性结果至今仍没有改善患者预后的循证医学证据,I-PRESERVE:研究目的,确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低 HF-PEF 患者的死亡率和发病率。更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史以及潜在的发病机制。,NYHA 分级 III/IV,超声(左室肥大,
26、左心房 扩大),心电图(左室肥大,左束支 传导阻滞),胸片(充血),I-PRESERVE:入选标准,NYHA 分级 II-IV,充血性心衰住院 6 months,主要排除标准:SBP 160 mm Hg;入组前 EF 2.5,血红蛋白 11,年龄 60岁具有心衰症状左室射血分数 LVEF 0.45,I-PRESERVE:治疗方案,I-PRESERVE:研究终点,主要终点：各种原因导致的死亡，以及研究所设定的心血管原因住院（心衰、心梗、不稳定心绞痛、中风、室颤或房颤）次要终点：各种原因所致死亡率心血管死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率、心梗或中风发生率生活质量(明尼苏达)B型钠尿肽原水平的变化
27、,I-PRESERVE:主要终点死亡率或研究所设定的心血管原因住院率,随机治疗时间（月）,主要终点事件累积发生率(%),40-,0-,10-,20-,30-,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,No.at Risk,厄贝沙坦,安慰剂,HR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rank p=0.35,安慰剂,厄贝沙坦,I-PRESERVE:次要终
28、点,因心衰死亡或住院,死亡,I-PRESERVE:小结,I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占大多数，这与流行病学 HF-PEF 患者的分布特点相似。虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死亡率和心血管发病率。厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。,瑞典卡维地洛舒张功能不全研究Swedish Study in Patients with Diastolic Dysfunction Treated with Carvedilol SWEDIC 研究,2002.6.欧洲心衰会,研究概况：第一个安慰剂对照的卡维
29、地洛（达利全）治疗舒张功能不全的大规模研究。随机、双盲、安慰剂对照、平行多中心研究病例数：113名终点：多普勒超声心动图检测的舒张功能转归,Placebo Carvedilol p Baseline 6 mos.Baseline 6 mos.ValueE:A Radio 0.71 0.76 0.72 0.83 0.046MRT(ms)106 99 101 100 0.53DT(ms)215 223 224 234 0.71PvS/D radio 1.55 1.62 1.56 1.52 0.87 MRT:Isovolumic relaxation time DT:Deceleration tim
30、ePv S/D:radio of systolic/diastolic pulmonary venous flow velocity,SWEDIC 研究：卡维地洛治疗6个月对舒张功能参数的影响,SWEDIC研究结论,卡维地洛对慢性舒张性心功能不全患者有效：与基线相比，加用卡维地洛治疗6个月后可以明显改善E/A比率（P=0.046），提示舒张功能不全明显改善多普勒超声心动图的评估舒张功能不全的其他参数无改变,奈必洛尔舒张功能不全研究SENIORS Study,Flather,et al.Eur Heart J.2005;26:215-225.,0612182430,SENIORS Study:(
31、A)primary outcome of all-cause death or CV hosp.,(B)all-cause death,(C)interaction with EF,奈必洛尔（nobivolol）可使由全因死亡和心血管原因住院组成的主要复合终点发生率显著降低，但LVEF35%的患者全因死亡率与安慰剂组相比无显著差异。,TOPCAT研究,极老年舒张性心衰治疗研究,Am J Cardiology.2009,103:829,极老年舒张性心衰疗研究,病例入选情况：共入选142例LVEF 50%首次因心衰入院时平均年龄87岁，女性占69%,Am J Cardiology.2009,103
32、:829,结果：69%入组患者（98例）在5年随访期死亡常用的心血管药物不能显著改善患者生存和减少再住院利尿剂（P=0.30）地高辛（P=0.22）受体阻滞剂（P=0.89）ACEI/ARB（P=0.91）他汀类（P=0.32）钙拮抗剂（P=0.69）硝酸盐类（P=0.22）,极老年舒张性心衰疗研究,Am J Cardiology.2009,103:829,HF-PEF治疗目标,减轻充血 控制高血压 预防和治疗心肌缺血 预防心动过速 维持心房的收缩功能 阻止心肌纤维化、促进左室肥厚逆转 改善左室松弛功能,HF-PEF的治疗尚未明确,利尿剂限钠ACE抑制剂、ARBs(如CHARM研究-边界性结果，I-Preserve研究-中性结果)受体阻滞剂-相关研究不确切钙通道阻滞剂-无相关证据醛固酮受体阻滞剂？（TOPCAT研究）,HF-PEF治疗现状,医学个案(Anectode-based Medicine)机理研究和非确定性试验基于症状的经验性治疗有关机制与治疗措施的共识很有限随机试验的结果通常与观察性研究数据不一致,总 结,HF-PEF患者多见于老年人和女性HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,较多患者合并高血压或心房颤动HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,发生率增长明显，虽然死亡率相对较低，但住院率类似HF-PEF的治疗益处尚缺乏确切的循证证据,谢谢！,
