循环系统药物重点.ppt

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1、第六章心血管系统药物Cardiovascular drugs,心血管系统药物的分类:疾病,强心药抗心律失常药物抗心绞痛药物降血脂药物抗高血压药物,心血管系统药物的分类：作用机制,作用于离子通道:钙、钠、钾等作用于受体和递质:、Ang、NE等作用于酶:PDE、ACE、HMG-CoA还原酶等,第一节 强心药(正性肌力药),一.强心苷类 二.非苷类强心药,强心苷类1.临床常用强心苷类结构,1.洋地黄毒苷 Digitoxin,2.地高辛 Digoxin,P268,P266,3.毛花苷C Lanatoside C,4.毒毛花苷K Strophanthin K,AcO,2.结构特征及构效关系,由糖苷基与配

2、糖基两部分组成 A.糖苷基部分 以1,4-糖苷键连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,B.配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺,17位：,-不饱和内酯环,卡烯内酯 蟾二烯羟酸内酯,17位：,-不饱和内酯环内酯环变为17位，则活性降低双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失,羟基取代通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活通常14位有OH，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。在甾核的其它位置上引入OH:1、5、11、12、16 极性口服吸收,3,角甲基通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH319-CH3氧化为19-CH2OH或19-

3、CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低19-CH3脱除，活性大大降低,引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,3.强心苷类作用机制,抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase，使细胞内Na+，K+，并进一步导致细胞内Ca2+，使心肌收缩加强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。,二.非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors1受体激动剂 1-Adrenoceptor agonists钙敏化药 Calcium sensitizers,1.磷酸二酯酶抑制剂,环磷腺苷:维持心肌的正常功能;强心

4、作用cAMP磷酸二酯酶抑制剂:使心肌细胞内 cAMP含量 使细胞内钙离子 心肌收缩力,磷酸二酯酶,分解,氨力农 Amrinone 米力农 Milrinone,依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮 Piroximone,P270,1受体激动剂类强心药作用机理：激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。,肾上腺素,多巴胺,多巴酚丁胺(口服无效),3.钙敏化剂类强心药使生理浓度的游离钙产生更强张力,增强心肌的收缩力,第二节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,影响心肌活动的主要因素：,Ca;Na 内流心肌收缩心率K 内流心肌收缩心率交

5、感神经：兴奋释放NE心肌1受体心肌收缩 心率副交感神经：兴奋释放AchM受体心肌收缩 心率,2+,+,+,心律失常主要指自律性、传导性异常临床主要表现为：心动过缓和心动过速心动过缓的治疗：-受体兴奋剂：肾上腺素 M-受体阻断剂：阿托品心动过速的治疗：抗心律失常药,抗心律失常药的分类,传统分类:(Vaughan Williams分类法)类：钠通道阻滞剂 a、b、c类：-受体阻滞剂类：钾通道阻滞剂（延长动作电位时程药）类：钙通道阻滞剂,按作用机制分类,离子通道阻断剂 钠通道阻断剂 类 钾通道阻断剂 类 钙拮抗剂 类-受体拮抗剂 类,一.类抗心律失常药-钠通道阻滞剂,抑制Na+内流,1）提高膜兴奋的

6、阈值 2）延长不应期钠通道打开时，Na+内流，心肌收缩加强，心率 抑制钠通道的开放，抑制钠离子的内流，但不影响 钾离子钙离子通透性，使心肌的传导速度减慢。主要用于抗心律失常,钠通道阻滞剂分类,Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮,1.A类抗心律失常药 广谱 中等程度阻滞钠通道

7、，抑制心肌的自律性、传导性、兴奋性、收缩性。奎尼丁,Quinidine性质,碱性：二元碱，N1N1绿奎宁反应本品水溶液 翠绿色灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、刺激性）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、无刺激性）,A类:普鲁卡因胺:其盐酸盐可制成片剂，注射剂,A类,吡美诺,西苯唑啉,P271,利多卡因,苯妥英,妥卡尼(胺),美西律,2.B类 轻度阻滞钠通道，主要抑制心肌自律性 窄谱药:用于室性心律失常,3.C 类 抑制钠通道能力强抑制心肌的自律性、传导性,延长有效不应期广谱抗心律失常药,有潜在的致心律失常作用。服用时需住院观察。,恩卡尼,氟卡尼,普罗

8、帕酮(Propafenone),作用特点：可抑制心肌Na+内流，具有膜稳定作用 有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性 结构中含有-受体阻断剂的结构片断,二.类抗心律失常药-肾上腺素受体阻滞剂 P222,1受体主要存在于心肌（80%）1受体兴奋，心肌收缩,心率加快，血压升高。2受体主要存在于血管，支气管，子宫平滑肌 2受体兴奋，血管、支气管舒张。-受体阻滞剂作用:抗心律失常 抗高血压 抗心绞痛,-受体阻滞剂分类,1非特异性受体阻滞剂：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用 抑制1受体，使心肌收缩减弱，心率减慢。抑制支气管2受体，导致哮喘。对血管的影响不大 2特异性1受体阻滞剂（选择性1

9、受体阻滞剂）作用于心肌，抗心律失常。不作用于支气管，无哮喘的副作用。3非典型的受体阻滞剂（-受体阻滞剂）对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，作用于心肌的1受体，心率减慢。作用于血管1受体，血压下降。,(一)非选择性受体阻滞剂（作用于1，2受体）,异丙肾上腺素结构改造:苯环上两个OH除去，再引入其他 基团苯环用其他芳环取代在苯环和含OH的C原子之间插入 OCH2异丙肾上腺素的兴奋作用可变成 抑制作用,普萘洛尔,吲哚洛尔,纳多洛尔:水溶性大中枢副作用小,索他洛尔,普萘洛尔,第一个开发出来的受体阻滞剂抑制心肌1受体:心率减慢心输出量减少血压 心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。治疗心律失常，心绞痛，高血压左旋体右旋

10、体，临床上用消旋体副作用：诱导哮喘(抑制心肌2受体)过度抑制心肌，导致心动过缓,心衰致死 嗜睡、多梦,*,性质:,碱性在酸性液中易水解对光不稳定生物碱特性：加硅钨酸试液生成淡红色沉淀,合成:,主要杂质：未反应的-萘酚,检查：-萘酚与重氮苯磺酸盐反应 出现橙红色偶氮化合物,超短时受体阻断剂:氟司洛尔,分子中引入酯的结构，构成超短时受体阻断剂 体内易被酯酶水解，水解产物无阻断作用，作用同普萘洛尔 t1/2=7min，静脉滴注，持续给药，口服无效 优点：当出现副作用时，立即停止给药，即可迅速终止副作用。(软药),(二)选择性1受体阻断剂,结构特征：对位有酰胺、醚取代特异性1受体阻滞剂只作用于心肌不作

11、用于支气管，无哮喘的副作用脂溶性低，CNS副作用小,选择性1-受体阻断剂,美托洛尔,比索洛尔：长效、强效,醋丁洛尔,阿替洛尔:高选择性;起效快,（三）、-受体阻滞剂（非典型的受体阻滞剂）,单纯-受体阻滞剂使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生 障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 在临床上，人们发现受体阻断药与受体阻断剂合用，可 产生协同的降压作用。如：1受体阻断剂哌唑嗪和普萘洛尔 合用，可产生协同降压作用。因为当血管1受体抑制时，血管舒张血压，心肌1受体抑制时，心肌兴奋性心输出量血压哌唑嗪：抑制血管1受体血管舒张血压普萘洛尔：抑制心肌1受体心率血压根据此原理，人们设想把阻断、-两种作用集中在同一

12、分子之中。,拉贝洛尔：,四个光学异构体：R，R-拉贝洛尔(地来洛尔)主要作用于心脏。阻断-R-R(/为3/1)。S，R-拉贝洛尔：主要作用于血管。阻断-R-RSS，RS无活性。药用为其消旋体用于重症高血压和充血性心衰,(四)-受体阻断剂的构效关系,（1）-C上的OH是不可缺少的基团。估计它是药物分子 与受体结合不可缺少的基团。当OH被-OR，-SH，-NH2 取代，则活性大大降低或完全消失。（2）芳环部分可以是苯环、萘环或其他芳杂环。这部分 要求并不严格，只要是脂溶性基团即可。（3）芳环和N原子之间的C原子数为23，若C原子数超过3 则活性消失。（4）N上取代基以叔丁基-C(CH3)3或异丙基

13、-CH(CH3)2取代效果最好，其他取代基活性均下降。,类抗心律失常药-钾通道阻断剂,延长心肌细胞动作电位时程使心律失常消失，恢复窦性心律复极化抑制药,N乙酰普鲁卡因胺:普鲁卡因胺在体内的代谢产物 司美利特索他洛尔,1960s 用于临床治疗心绞痛对钾通道有阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对、受体有非竟争性阻滞作用1970s 作为抗心律失常药正式用于临床用于其它药物治疗无效的严重心律失常,胺碘酮,鉴别反应,羰基反应:-2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀碘:-加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs,心绞痛：冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的

14、短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 目前的药物治疗：降低心肌耗氧量;舒张血管。,抗心绞痛药的分类,硝酸酯及亚硝酸酯类:硝酸甘油、硝酸异山梨酯 钙拮抗剂:硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓-受体阻断剂:普萘洛尔,一.硝酸酯及亚硝酸酯类的结构1,硝酸酯及亚硝酸酯类的结构2,硝酸酯及亚硝酸酯类的结构3,二.硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较,硝酸酯类和亚硝酸酯类:NO供体药物提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物作用：扩张血管,三.硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,NO:内皮舒张因子,一种活性很强的

15、物质NO 的作用:扩张冠状动脉,减少回心血量,减轻心脏工作量,减少耗氧量 扩张血管,降低血压 抑制血小板聚集,防止血栓形成 体内NO来源:L-精氨酸 NO,NO合成酶,四.典型药物 硝酸甘油,舌下给药:急救静脉滴注:治疗透皮贴剂:预防耐受性:体内巯基物渐少易爆性,鉴别反应：加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体。,硝酸异山梨酯爆炸性水解性常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解,第四节 血脂调节药(Plasma lipids Regulators),动脉粥样硬化及冠心病与血脂含量过高，脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高血脂是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一。动脉粥样硬化的

16、斑快主要成分是胆固醇甘,油三酯。降血脂药能通过多种途径抑制血中胆固醇、甘油三酯的合成，抑制吸收，促进其转化代谢、排泄。临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高血脂症。,胆固醇 CM血脂 甘油三酯+蛋白质脂蛋白 VLDL 磷酯 IDL 胆固醇酯 LDL HDL脂蛋白分为五种：乳糜微粒 CM（8694%甘油三酯)极低密度脂蛋白 VLDL(5565%甘油三酯）中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白 LDL(350%胆固醇酯)高密度脂蛋白 HDL,血脂调节药的分类,抑制胆固醇合成药物-羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物-苯氧基烷酸类-烟酸

17、类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类,一.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitors,1.作用原理人体中的胆固醇70%来源于体内的生物合成（50%在肝脏中合成），若能有效地抑制体内的胆固醇的生物合成，则能较好地降低血脂胆固醇。胆固醇的生物合成：乙酸为原料，经26步反应。羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症,Acetyl-CoA,Acetyl acetyl-CoA,HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A,Mevalonate 甲羟戊酸,Isopentenyl

18、 pyrophosphate,Isopentenyl adenine,Farnesyl pyrophosphate,Coenzyme A,Dolichol,Cholesterol,HMG-CoA reductase,羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位,羟甲戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,2.发现,1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇,Mevastatin,Lovastatin,Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂,人工合成的HMG-Co

19、A还原酶抑制剂,西立伐他汀 Cerivastatin,毒性太大，引起横纹肌溶解已被FDA撤销,3.结构特点,三部分组成内酯环氢化萘环中间链,活性必需8位通常连有酯基乙撑基或乙烯撑基,4.作用特点,多数为前体药物内酯环-羟基酸少数药物直接使用-羟基酸结构，如普伐他汀内酯形式更易到达作用部位,肝脏,水解,5.HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系,1.3，5-二羟基羧酸是产生酶 抑制活性的必需结构，含有内酯 的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。2.疏水部分最好具有平面性 可以是萘环，也可是苯环、茚环、吡咯、吲哚等。3.内酯环和芳环之间以乙基连接为好，也可为乙烯基。4.8位侧链碳为手性碳，R和S

20、构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基,二.苯氧乙酸酯类,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱,普拉贝脲：为前药，两种不同作用的药物结合而成，体内水解为氯贝丁酸（降血脂）和 吗啉甲酰脲（抑制血小板聚集）防止血栓 形成。,构效关系,1.羧基是必需的，在体内能水解为羧基的酯、酰胺都可能有效。2.分子的芳基部分保证了它的亲脂性，增加芳香基（苯基）数目，可增加其活性。3.对位的Cl可能并非必要的，如吉非贝齐。对位有取代基是为了防止或减慢苯环羟基化 4.在碳上再引入芳基或芳氧基得到的化合物降甘油三酯的作用增强。,氯贝丁酯:,氯贝丁酯:（安妥明）是本类药物中第一个应用于临床的药物。为前体药物，体内转化为氯贝丁酸而产生作用作用：降甘油三酯，降胆固醇副作用:胆结石,三.烟酸类降血酯药烟酸:(VB5 或维生素PP),烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物55年发现大剂量烟酸可降低血浆中胆固醇、甘油三酯降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,烟酸的前体药物,烟酸的衍生物,