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1、急性心力衰竭 药物治疗新进展,北京医院心内科 刘德平,主要内容,急性心力衰竭现状急性心力衰竭治疗药物新进展1.rhBNP 2.米力农3.左西孟旦,充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一,我国现有心力衰竭患者，鉴于其高致死率和致残率，心力衰竭已经成为我们需要面对的重大公共卫生问题,1100万,心衰是我国重大的卫生问题,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭,急性心力衰竭59%,急性心力衰竭分类,慢性心力衰竭急性失代偿,新发急性心力衰竭,慢性心力衰竭急性失代偿更为多见,Chinese
2、 Journal of Cardiovascular Medicine,August 2008,Vol.13,No.4,急性心力衰竭包括如下两类：,急性心衰治疗的首要目标,ACEP20071与ESC20082指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标。,Ann Emerg Med.2007.49:627-669.European Heart Journal(2008)29,23882442.,注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会,急性心衰治疗方案,吸氧吗啡,血管扩张剂,European Heart Journal(2008)29,238
3、82442,正性肌力药物,ESC2008心衰指南推荐的急性心衰治疗方案,主要内容,急性心力衰竭现状急性心力衰竭治疗药物新进展1.rhBNP 2.米力农3.左西孟旦,血管扩张药物,1.应用指征：此类药可应用于急性心衰早期阶段。2.主要作用机制：可降低左、右心室充盈压和全身血管阻力，也使收缩压降低，从从而减轻心脏负荷，缓解呼吸困难.3.药物种类和用法：主要有硝酸酯娄、硝普钠、重组人BNP(rhBNP)、乌拉地尔、酚妥拉明，但钙拮抗剂不推荐用于急性心衰的治疗。,血管扩张药物,下列情况下禁用血管扩张药物：(I)收缩压下降至90mmHg以下，以避免重要脏器灌注减少。(2)严重阻塞性心瓣膜疾病患者，例如主
4、动膊瓣狭窄，有可能出现显著的低血压；二尖狭窄患者也不宜应用，有可能造成CO明显降低。(3)梗阻性肥厚型心肌病。,rhBNP,rhBNP(IIa类,B级)与人体产生的完全相同。国内制剂商品名为新活素，国外同类药名为奈西立肽(nesiritide)。其主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加CO，故将其归类为血管扩张剂。并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用.T1/2为20min.,rhBNP,该药临床试验的结果尚不一致。晚近的两项研究(VMAC和PROACTION)表明，该药的应用可以带来临
5、床和血流动力学的改善，推荐应用于急性失代偿性心衰。国内一项期临床研究提示，rhBNP较硝酸甘油静脉制剂能够更显著降低PCWP，缓解患者的呼吸困难。应用方法：先给予负荷剂量 15ug/kg，静脉缓慢推注，继以000750015ug/kg/min静脉滴注；也可不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般3 d，不超过7 d。,NESIRITIDE,Intavenous nesiritide,a recombinant form of human B-type natriuretic peptide,is a venous and arterial vasodilator with a combined m
6、odest diuretic and natriuretic effect.Intravenous nesiritide may be initiated with or without a bolus infusion.Noninvasive BP measurements are usually adequate.Combination with other i.v.vasodilators is not recommended.Nesiritide is not available in most European countries.ESC GUIDELINES。European Jo
7、urnal of Heart Failure(2008),933989,NESIRITIDE(4.3.1.4.DRUGS AND INTERVENTIONS UNDER ACTIVE INVESTIGATION),Promote diuresis and natriuresis,have vasodilatory properties,lead to an indirect increase in cardiac output,and suppress neurohormonal activation;they have been approved for use in the managem
8、ent of acute HF.In this setting,nesiritide has been shown to improve symptoms of acute HF,but the effect on morbidity and mortality has not been clear from available clinical trials.They are currently under investigation as adjunctive therapy。Unless a definitive study does demonstrate safety and eff
9、icacy,intermittent or continuous outpatient infusion of nesiritide and other natriuretic peptides is not recommended.2009ACCF/AHA heart failure guideline。JACC,2009，53（15），E1-90.,ASCEND-HF研究N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF研究N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF研究N Engl J Med 2011;365:32-43.,AS
10、CEND-HF研究N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF研究结论N Engl J Med 2011;365:32-43.,主要内容,急性心力衰竭现状急性心力衰竭治疗药物新进展1.rhBNP 2.米力农3.左西孟旦,正性肌力药物,正性肌力药物适用于低心排综合症，如伴症状性低血压或CO降低伴有循环淤血的患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应，血压较低和对血管扩张药物利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效。临床上应用的传统正性肌力药物，如受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂等。,米力农的药理作用,磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同
11、。兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强1030倍。耐受性较好。本品正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。静脉给药515分钟起生效，T1/2为23小时。,米力农的治疗作用,1.临床症状改善，运动耐量2.血
12、液动力学指标改善（心脏B超或SWAN-GANz导管或PICO血流动力学监测）,CO（心输出量）Cl（心脏指数）SV（每搏量）EF（射血分数）,RAP（右房压）PAP（肺动脉压）PCWP（肺毛细血管楔压）SVR(外周血管阻力),米力农与多巴酚丁胺心衰患者预后,D期心衰患者（n=112）,多巴酚丁胺,米力农,随访中位时间130d,0.40.2g/kg/m,死亡率,5.42.5g/kg/m,Circ Heart Fail.2009 Jul;2(4):320-4,(回顾性研究),对比米力农与多巴酚丁胺心衰患者预后,Circ Heart Fail.2009 Jul;2(4):320-4,米力农与受体阻滞
13、剂联合治疗(回顾性，N=65),米力农与受体阻滞剂联合治疗（Meta分析）,4 studies examining the clinical effects of combination therapy with a b-blocker and milrinone.3 of these studies were retrospective reviews,while one was a post hoc subgroup analysis from the OPTIME-CHF study.Tolerability rates for combination therapy ranged fr
14、om 88%to 92%.In 2 of the studies,roughly 50%of the patients in the combination arm were able to be weaned off milrinone.1 study suggested a mortality reduction in favor of combination therapy over milrinone alone,while another study suggested no difference in mortality with combination therapy versu
15、s milrinone monotherapy.1 study suggested a potential increase in mortality when b-blocker therapy was withdrawn in patients who were started on milrinone.None of the studies demonstrated any significant differences in hospitalization rates.All of the studies were limited by their retrospective natu
16、re and small sample size.,Ann Pharmaco ther 2009;43:1872-6.,米力农与受体阻滞剂联合治疗（Meta分析）,CONCLUSIONS:Data are insufficient to make firm conclusions on the clinical benefit of combination therapy with a b-blocker and milrinone in patients with advanced HF,although it appears that this regimen is well tolera
17、ted and may allow weaning of inotropic support.,Ann Pharmaco ther 2009;43:1872-6.,对传统正性肌力药物评价,PROMISE研究：1991年新英格兰医学杂志发表Effect of milrinone on mortality in severe chronic heart failure，米力农增加患者死亡率。OPTIME-CHF研究：2002年，JAMA杂志上也发表Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart fai
18、lure:a randomized controlled trial，与安慰剂相比，米力农不良反应与死亡发生率高。ADHERE研究：2005年7月发表的美国急性失代偿心衰注册研究（ADHERE）的亚组分析结果显示，正性肌力药物多巴酚丁胺和米力农与血管扩张剂相比较，其院内死亡率明显增加。,Ca2+内流是症结之所在！,Ca2+内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,理想的正性肌力药物,1.有正性肌力作用但不引起钙超载 2.舒张血管，减轻心脏前(后)负荷 3.影响心率较小 4.治疗窗口宽，无耐药现象 5.不影响心室舒张功能 6.能改善预后,-新型钙离子增敏剂基本符合上述要
19、求,主要内容,急性心力衰竭现状急性心力衰竭治疗药物新进展1.rhBNP 2.米力农3.左西孟旦,左西孟旦（悦文）是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物，其作用机制有以下三点：（1）钙离子增敏作用（为主）（2）磷酸二酯酶抑制作用（3）血管扩张作用-钾通道开放 特点:增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能,新型正性肌力药-左西孟旦,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,左西孟旦,European Heart Journal(2006)27,19081920,双重机制,显著
20、改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张血管,左西孟旦-推荐使用,【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时药物效应可持续一周,【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间 不得小于10min【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴 注24h,药代动力学特点,给药剂量,增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文组（119）,多巴酚丁胺组（109）,中华心血管病 2010.5,P 0.05,每搏输出量增加率（
21、%）,左西孟旦治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,左西孟旦增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组（119）,多巴酚丁胺组（109）,左心室射血分数增加率,P 0.05,左西孟旦治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,中华心血管病 2010.5,LIDO 研究：一级终点,28%,15%,血流动力学达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),Lancet 2002;360:196202,左西孟旦组24H血流动力
22、学达标率1显著高于多巴酚丁胺组,P=0022,注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%,LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率,Lancet 2002;360:196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),降低31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P=0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet 2002;360:196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于
23、多巴酚丁胺组,REVIVE-1研究 左西孟旦降低BNP，提示预后更佳,不同组别在不同时期的BNP下降数值,0,400,300,200,100,500,24小时,5天,BNP浓度（pg/ml）,左西孟旦,安慰剂,左西孟旦,2008年ESC急性心衰指南建议:左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据)2010年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a类建议，B
24、级证据),临床病例,男性，65岁，10年前诊断缺血性心肌病，慢性心功能不全，LVEF30%-50%；4年前NSTEMI,CAG显示3VD,行PCI。2月前，LVEF15%，使用多巴酚丁胺,米力农，新活素等，短期有效。后因心衰加重，予左西孟旦治疗，前10MIN，6g/kg泵入，再以0.05g/kg/min持续静脉注，1H后以0.1g/kg/min持续静脉注,大约10H后0.2g/kg/min持续静脉注直至用完12.5MG。,临床病例,疗效评价：1.症状及体征明显改善；2.利尿剂减少；,总结,1.AHF常见而且预后很差；2.米力农，新活素等药物治疗能改善症状但不能改善预后；3.左西孟旦是全新的正性肌力药物，需要大规模的临床研究证实。,谢谢,
