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1、第八章 抗 生 素(Antibiotics),抗生素：某些微生物的代谢产物或合成的类似物在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。应用：(1)抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。(2)某些抗生素有抗肿瘤活性；(3)某些抗生素有免疫抑制和刺激植物生长作用。来源：(1)生物合成；(2)化学全合成；(3)半合成。,抗生素的结构分类,-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素,抗生素的作用机制,抑制细菌细胞壁的合成；青霉素类、头孢菌素类。影响细胞膜的相互作用；多粘菌素、短杆菌素。干扰蛋白质的合成；利福霉素类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素。抑制核
2、酸的转录和复制；Nalicixic Acid、二氯基吖啶。,细菌对抗生素的耐药机制,分解抗生素或使之失活：-内酰胺酶青霉素；钝化酶(磷酸/核苷/乙酰转移酶)氨基糖苷类。使抗生素靶点结构改变：耐甲氧西林金葡葡菌修饰PBP青霉素类。改变细胞膜渗透性或其它特性；细菌产生药泵泵出药物。,第一节-内酰胺抗生素,结构特征：(1)由四个原子环组成的-内酰胺环；(2)-内酰胺环与第二杂环稠合；(3)与N相邻的C上连有-COOH。机理：-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。性质特点：-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，易发生开环失活。分类：青霉素类、头孢菌素类、非典型类(碳烯青霉、青霉烯、氧
3、青霉烷、单环-内酰胺)。,一、青霉素类,天然；半合成。,二个环的张力都比较大,青霉素类,发现：1928，发现青霉素；1932，停止研究；1938，开始合作；1943，工业研究、建立工厂；1945，获诺贝尔奖；1957，全合成。,青霉素的发现始于一个现象的意外观察，我唯一的功劳仅是没有忽视观察。Alexander Fleming,青霉素钠,(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0-庚烷-2-甲酸钠盐结构特点：(1)-内酰胺环(张力大)，羰基与N之孤对电子不能共轭，较活泼；(2)四氢噻唑环(张力大)；(3)酰基侧链。,青霉素钠,稳定性
4、：水溶液室温下易分解；遇酸/碱/氧化剂则失效。水溶性：易溶于水；但游离酸不溶；胃酸可水解酰胺侧链并致-内酰胺开环失活；不能口服；强酸或氯化高汞：青霉素青霉酸+青霉醛酸青霉醛+CO2。,青霉素钠,稀酸(pH4.0、室温)：侧链羰基O之孤对电子进攻-内酰胺环：青霉素中间体重排青霉二酸青霉胺+青霉醛。,青霉素钠,碱性或-内酰胺酶的亲核进攻：青霉素青霉酸青霉噻唑酸青霉胺+青霉醛,-CO2,HgCl2,青霉素钠,胺和醇的亲核进攻：(1)胺进攻：青霉素青霉酰胺；(2)醇进攻：青霉素青霉酸酯。,青霉素钠,细菌细胞壁的结构：粘肽(N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺、多肽线性高聚物),青霉素钠,细菌细胞壁的合成:
5、粘肽转肽酶-内酰胺类,-内酰胺类,青霉素钠,-内酰胺抑制转肽酶的机理：构象与粘肽的末端D-丙酰胺-D-丙氨酸结构的构象相似。哺乳动物无细胞壁，故不受影响；G+较G-粘肽含量高，故G+更敏感。延缓排泄的方法：(1)与丙磺舒合用；(2)与分子量较大的胺制成难溶性盐：普鲁卡因青霉素、苄星西林；(3)将羧基酯化。,-内酰胺抗生素的过敏反应,过敏原有外源性和内源性：外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。交叉过敏反应：抗原决定簇为青霉噻唑基。,青霉素的改造,天然青霉素G、X、K、V
6、、N主要是侧链不同，在发酵时加入侧链相应的酸可使相应青霉素产量增加。青霉素V发现表明：侧链中引入电负性基可阻止侧链羰基电子向-内酰胺环转移。由此得到耐酸青霉素：非奈西林、丙匹西林、阿度西林。,耐酸(青霉素V衍生物)耐酶(苯唑西林)广谱(阿莫西林),苯唑西林钠,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0 庚烷-2-甲酸钠盐一水合物耐酶青霉素,苯唑西林钠,发现：(1)发现侧链含三苯甲基则耐酶；(2)推测：位阻大，阻止与酶活性中心的结合；限制酰胺侧链R与羰基的单键旋转；(3)据此设计出甲氧西林(对酸不稳定、活性低、
7、耐药菌修饰了PBP)；(4)以异噁唑取代甲氧西林的苯环，邻位接上苯环与甲基增加位阻，得苯唑西林，耐酶且耐酸。,甲氧西林,苯唑西林钠,血清半衰期短，体内与甲氧西林相似。与青霉素G有交叉过敏反应肝毒性：转氨酶升高或引起非特异性肝炎,苯唑西林钠：重排反应,Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。其他耐酶青霉素：奈夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。,阿莫西林(羟氨苄青霉素),(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0 庚烷-2-
8、甲酸三水合物手性，R；侧链：对羟苯甘氨酸；,阿莫西林,发现：(1)青霉素N对G-较好；(2)主要活性基团为D-氨基己二酸单酰胺侧链(带氨基的侧链)；(3)据此设计合成带氨基侧链的衍生物；(4)发现了氨苄西林和阿莫西林。均对G-较好而抗G+不强。抗G-易耐药。,阿莫西林的聚合反应：(1)侧链-NH2具亲核性，可进攻-内酰胺环。(2)影响因素包括：-内酰胺环的稳定性、氨基的碱性、空间位阻。(3)阿莫西林侧链酚-OH起催化作用，故聚合反应较氨苄西林快4.2倍；,青霉素类的构效关系,半合成青霉素衍生物的化学合成方法,中间体：6-氨基青霉烷酸(6-APA)Penicillin G，经青霉素酰化酶(Pen
9、icillin acylase)酶解，生成 6-APA,半合成青霉素衍生物的化学合成方法,6-APA与侧链酸的缩合方法：(1)酰氯法；(2)酸酐法；(3)DCC法。,半合成青霉素：钠盐的制备,-内酰胺环对碱稳定性差，成盐时必须小心；直接成盐困难时，可与有机酸盐反应以成盐。,二、头孢菌素类,天然：用为先导化合物(1)头孢菌素C：对酸稳定，能抑制产青霉素酶的金葡菌；(2)头霉素C：对-内酰胺酶稳定。,来源于头孢菌属(Cephalosporium)真菌,Cephalosporin C的结构特点,Cephalosporins母核：四元-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合。四元环骈六元环的稠合体系受到的环张力
10、比青霉素母核的四元环骈五元环体系的环张力小。结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。,C-位乙酰氧基的所引起的反应,C-2-C-3双键以及-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。可考虑C-7和C-3的修饰以增加稳定必性。,C-位乙酰氧基的所引起的反应,Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解为C-3羟基，与C-2羧基脱水形成内酯，失去活性(C-2羧基为活性必须)。,结构与过敏性
11、,头孢类过敏性低，且无交叉过敏；原因：-内酰胺开环后不能形成稳定的头孢噻嗪，即抗原簇以侧链为主；推论：头孢类之间、头孢类与青霉素类之间，只要侧链不同，就无交叉过敏。,半合成头孢类,中间体：7-ACA改造位置：(I)7-酰氨基、(II)7-H、(III)环S、(IV)3-取代基。,头孢氨苄(Cefalexin),(6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0 辛-2-烯-2-甲酸一水合物稳定性：固态稳定；水溶液pH8.5以下稳定，9以上迅速破坏。,头孢氨苄,发现：(1)-内酰胺类中引入氨基侧链是重大突破；(2)借鉴阿莫西林，将苯甘氨酸与
12、7-ACA相接，得头孢甘氨；(3)头孢甘氨剂量大、去乙酰氧基代谢物活性差；(4)将C-3之乙酰氧基换为甲基以延缓代谢，得本品。对G+较好而且对G-较差。,合成：母核为去乙酰头孢霉烷酸，从7-ACA合成较难，可通过青霉素G扩环得到。(1)酯化为三氯乙酯：氯甲酸三氯乙酯；保护羧基；(2)氧化为青霉亚砜：H2O2；(3)磷酸处理：S-C断裂得不饱和中间体次磺酸；(4)扩环：得7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯；(5)氯化：PCl5，(6)与甲醇作用：-Cl-OCH3；(7)水解：得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯；(8)缩合：加上侧链。,半合成Cephalosporins衍生物分类,第
13、一代：对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代：对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代：对G+菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。第四代：3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。,头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium),(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸钠盐第三代,头孢噻肟钠,甲氧肟基：顺式，抗菌活性强于反式。光照可变为反式，故
14、应避光保存。,头孢类构效关系,头孢类构效关系,头孢类构效关系,头孢类构效关系,Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低；氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的-内酰胺抗生素,头孢噻肟钠,合成：(头孢菌素C)(1)先生成7-ACA：(2)再缩合加上铡链。,()3,第二节非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,非经典的-内酰胺抗生素(1)碳青霉烯；(2)青霉烯；(3)氧青霉烷；(4)单环-内酰胺抗生素-内酰胺酶抑制剂也属于非经典-内酰胺抗生素。,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶：(1)细菌产生的保护性酶；(2)使某些-内酰胺抗生素在
15、未到达细菌作用部位之前将其水解失活；(3)细菌产生耐药性的主要机理。-内酰胺酶抑制剂：(1)对-内酰胺酶有很强的抑制作用；(2)本身又具有抗菌活性。,1.氧青霉烷类：克拉维酸钾,(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-羧酸钾源自链霉菌(Streptomyces Clavuligerus)第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂二手性碳顺式环张力大,(棒酸钾),克拉维酸钾,稳定性：(1)水溶液不稳定，分解变色；(2)碱性下降解，降解速度较青霉素快5倍。对G+、G-产生的-内酰胺酶均抑制；单用无效(抗菌活性弱)常与阿莫西林组成复方(奥格门汀),克拉
16、维酸：易被亲核进攻(如-内酰胺酶丝氨酸之-OH进攻),(1)开内酰胺环；(2)开五元环生成亚胺结构；(3)互变异构为内盐；(4)生成不可逆结合物。,2.青霉烷砜类：舒巴坦钠,(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环320庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物不可逆竞争性抑制-内酰胺酶,舒它西林(Sultamicillin),Sulbactam口服吸收很少，通常将其与Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将Ampicillin与Sulbactam以1:1的形式以亚甲基相连形成双酯结构的
17、前体药物，称为舒它西林。,(Sultamicillin),拼合原理(combination principles),将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内。,他唑巴坦(Tazobactam),在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其3-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。,3.单环-内酰胺抗生素：氨曲南(噻肟单酰胺菌素),2S-2，3(Z)-2-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基)氨基-2-氧代亚乙基氨基氧代-
18、2-甲基丙酸在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素对G-和绿脓菌作用强对各种-内酰胺酶稳定可透过血脑屏障耐受性好，副反应少无过敏性,诺卡霉素 A,诺卡霉素,母核：3-氨基诺卡霉素(3-ANA)；天然存在；A-G七种异构体；A活性最强；对各种-内酰胺酶稳定；抗菌活性差。,4.碳青霉烯类,沙纳霉素(Thienamycin):七十年代中期Merck公司在筛选细胞壁生物合成的抑制剂时，从链霉菌Streptomyces cattleya发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。亚胺培南(Imipenem)：比Thienamycin稳定，抗菌活性和抑酶作用均比Thienamycin强；单独使用
19、在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活；常与肾肽酶抑制剂西拉司丁(Cilastatin)合用。,第二节 四环素类,源于放线菌；广谱 R1 R2 R3 R4土霉素(Oxytetracycline)：-OH-OH-CH3-H金霉素(Chlotetracycline)：-H-OH-CH3-Cl四环素(Tetracycline)：-H-OH-CH3-H,盐酸四环素,6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐发现：1948，链丝菌金霉素1950，皲裂链丝菌土霉素1953，将金霉素催化氢化脱Cl四环素随后，
20、链霉菌在不含氯培养基中发酵得四环素,盐酸四环素,结构特点：(1)含酚羟、烯醇羟、二甲胺基，两性；(2)4-二甲氨基与盐酸成盐；(3)C-10酚羟、C12-烯醇羟，中性；(4)C-3羟，酸性。稳定性：(1)干燥固体很稳定；(2)遇光变色；(3)酸/碱条件下水解。,盐酸四环素：酸水解活性减弱,(1)消除反应：C-6羟与C-5aH消除橙色(2)pH2-6条件下，C-4二甲胺基差向异构(可逆)(3)4-差向异构产物在酸性下进一步脱水脱水差向异构产物。,盐酸四环素：碱水解,碱性下，C-6羟形成离子向C-11亲核进攻C环开环生成内酯结构,盐酸四环素：金属螯合,羟基、羰基与金属螯合生成不溶物；Ca2+/Mg
21、2+：不溶性钙/镁盐；Fe3+：红色；Al3+：黄色。四环素牙,第三节 氨基糖苷类抗生素,结构：1,3-二氨基肌醇(链霉胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺)+某些特定的氨基糖(如N-甲基葡萄糖),氨基糖苷类抗生素,特点：均呈碱性；水溶性好；口服难吸收；毒副作用：(1)不被代谢，原形排出，产生肾毒性；(2)损害第八对脑神经造成耳聋(不可逆)。耐药机理：细菌产生钝化酶：磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶。,链霉素,O-2-甲氨基-2-脱氧-L-葡吡喃糖基-(1 2)-O-5-脱氧-3-C-甲酰基-L-来苏呋喃糖基-(14)-N,N-二脒基-D-链霉胺链霉胍+链霉糖+N-甲基葡萄糖三个碱性中心；通常用硫酸
22、盐抗结核杆菌易耐药,链霉胍(胺),链霉糖,N-甲基葡萄糖,Rutgers University New Brunswick,NJ,USA,b.1888(in Priluka,Ukraine,Russia)d.1973,卡那霉素A、B、C,O-3-氨基-3-脱氧-D-葡吡喃糖基-(16)-O-6-氨基-6-脱氧-D-葡吡喃糖基-(1 4)-2-脱氧-D-链霉胺硫酸盐广谱；G-易使之钝化；克服耐药：在链霉胺部分引入氨基羟丁酰基得阿米卡星,庆大霉素C1、C1a、C2,广谱；耐药性：被细菌的庆大霉素乙酰转移酶I和庆大霉素腺苷转移酶酰化,沙加霉素：6-N-甲基庆大霉素C1a,第四节 大环内酯类抗生素,来
23、源：源于链霉菌；结构特点：(1)十四/十六元内酯环；(2)环上羟基成苷(去氧氨基糖/6-去氧糖)；稳定性：(1)对酸碱不稳定，体内易酶解；(2)降解方式：苷键水解、内酯开环、脱酰基；(3)降解物活性低；(4)分子中羟基酰化可增强稳定性酰化产生空间阻碍以防内酯开环；酰化后酯溶性增加易吸收、易穿透细菌细胞膜。机理：抑制细菌蛋白质合成。耐药性：仅在同类药物中产生。,麦迪霉素,螺旋霉素,红霉素A、B、C,A为抗菌活性主要成分，B及C抗菌活性弱且毒性大，被视为杂质，中国药典要求作限量检查。,红霉素A,酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合反应，失去活性：(1)C6-OH与C9-羰基加成 半缩酮羟基；(
24、2)半缩酮羟基与C8-H脱水 脱水物；(3)C12-OH与C8=C9加成 螺旋酮；(4)C11-OH与C10-H脱水；(5)水解 红霉胺+克拉定糖。,红霉素A,对G+作用强，对G-无活性；制成肠溶片口服；制成乳糖醛酸盐注射；结构修饰，增加稳定性和水溶性：(1)氨基糖2-OH成酯，为前药；红霉素碳酯乙酯；红霉素硬脂酸酯；依托红霉素；琥乙红霉素。,2,(2)保护C6-OH和C9-羰基以免环合：C9-羰基 取代肟 罗红霉素，稳定，作用强6倍；C9-羰基 肟 还原 Erythromycin Amine 地红霉素(长效)；C9-羰基 肟贝克曼重排扩环 阿齐霉素(15元含N内酯)；C8-H 用F取代 氟红
25、霉素(F使C9羰基反应性下降)；C6-OH甲基化克拉霉素。,其他改造,氟红霉素,克拉霉素,第五节 绿霉素类抗生素,氯霉素：D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺结构特点：(1)对硝基苯基、丙二醇、二氯乙酰胺基；(2)二手性碳,四异构体,仅D(-)苏阿糖型有活性；对G-作用强于G+；机理：(1)结构与5-磷酸尿嘧啶核苷结构相似，竞争性地与核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体结合 阻止蛋白质合成。(2)抑制转肽酶。,氯霉素,味苦；稳定性：很稳定；pH9或pH2可水解。颜色反应：(1)苯腙反应：酸水解物，过典酸氧化(邻二羟)，与2,4-二硝基苯肼缩合，得黄色苯腙。(2)硝基还原为羟胺，苯甲酰氯酰化，弱酸下与Fe3+络合，紫红色。,水解反应,合成：(对硝基苯乙酮)(1)溴化；(2)环六次甲基成盐、HCl水解(Br NH2)；(3)乙酰化成酰胺；(4)与甲醛缩合(羟甲基化)；(5)异丙醇铝还原为()-苏阿糖型；(6)酸水解脱乙酰基，碱中和；(7)诱导结晶法拆分D-(-)-苏阿糖型；(8)二氯乙酰化。,沈家祥路线,沈家祥院士(1921.11.11-),氯霉素结构修饰,与丁二酸酐作用 琥珀氯霉素硝基用甲砜基取代 甲砜霉素。,
