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1、,第十七章 抗生素(Antibiotics),病原性微生物,细菌病毒支原体衣原体真菌寄生虫,细菌的分类,革兰氏染色法分类革兰氏试剂：结晶紫和碘革兰氏阳性菌(G+)：可被革兰氏试剂染为蓝色革兰氏阴性菌(G-)：不能被染色或呈粉红色形态特征球菌：金黄色葡萄球菌，链球菌等杆菌：大肠杆菌，铜绿假单胞菌等螺菌/弧菌：霍乱弧菌，梅毒螺旋体等,G+与G-细胞壁差异,革兰氏阳性菌黏肽含量丰富特有磷壁酸组分革兰氏阴性菌黏肽层较薄有外膜层（由脂多糖、脂蛋白、脂质双层构成）,#版权问题？,抗生素(Antibiotics),某些细菌、放线菌、真菌等微生物次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下
2、对各种病原菌性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。,抗生素的作用机理,抑制细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜破坏细菌蛋白质合成抑制细菌核酸合成,抗生素的作用机理,干扰细胞壁的合成胞浆内磷霉素和环丝氨酸干扰胞浆内黏肽前体N-乙酰胞壁酸形成胞浆膜万古霉素、短杆霉素干扰胞浆膜阶段的黏肽合成胞浆膜外-内酰胺抗生素阻断胞浆膜外年太交联，抑制转肽酶转肽作用,抗生素的作用机理,干扰细胞壁的合成,抗生素的作用机理,损伤细菌细胞膜多黏菌素B作用在细胞膜上，引起细胞膜的损伤，通透性增加，细胞类物质外流达托霉素干扰细菌细胞膜多种功能破坏细菌蛋白质合成细菌核蛋白体为70s：30s亚基+50s亚基氯霉素
3、、林可霉素、大环内酯类结合50s亚基氨基糖苷类、四环素类结合30s亚基,抗生素的作用机理,抑制细菌核酸形成利福平抑制DNA依赖的RNA聚合酶，影响RNA转录灰黄霉素为鸟嘌呤结构类似物，进入DNA分子干扰DNA合成,细菌耐药性,细菌耐药性定义细菌与药物多次接触后产生对药物不敏感甚至消失的现象分类突变产生的耐药性（固有耐药，Intrinsic Resistance）种类有限，稳定，次要质粒介导的耐药性（获得性耐药，Acquired Resistance）传播，主要,第一节-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotic),结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类
4、(Cephalosporins)其他-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂,母核基本结构,X=S 青霉烷(Penam)X=O 氧青霉烷(Oxapenam)X=SO2 青霉烷砜(Sulbatam)X=S 青霉烯(Penem)X=CH2 碳青霉烯(Carbapenem)XS 头孢烯(Cephem)XO 氧头孢烯(Oxacephem)XCH2 碳头孢烯(Carbacephem)单环-内酰胺(Monobactam),代表性药物基本结构,#差结构,结构特点总结,分子内均有一个四元的-内酰胺环除了单环-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合除单环-内酰胺外，与-内酰胺环稠合的
5、环上都有一个羧基大多数-内酰胺环羰基-碳上有一个酰胺基侧链,结构特点总结,-内酰胺环为一个平面结构，但两稠合环不共平面，青霉素沿N-1C-5轴折叠，头孢菌素沿N-1C-6轴折叠-内酰胺类抗菌活性与母核的构型及酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异,作用机理,-内酰胺类药物的结构与黏肽（D-丙氨酰-D-丙氨酸）的末端结构类似，空间构象也相似，使黏肽转肽酶(Peptidoglycan Transpetidase)识别错误。,作用机理,-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌不能定型及承受细胞内高渗透压，使细菌破裂死亡青霉素结合蛋白(Penicillin-Bindi
6、ng Proteins，PBPs)：黏肽转肽酶催化活性中心存在一些能与青霉素类或头孢菌类相结合的特殊蛋白分子,作用机理,作用机理,耐药机制,细菌产生-内酰胺酶细菌细胞壁通透性发生改变，难以进入产生外排泵促使药物排出青霉素结合蛋白结构改变，使得药物亲和力降低,耐药机制,细菌产生-内酰胺酶酶活性部位都有一个丝氨酸残基可以打开-内酰胺环-内酰胺酶能够水解该酯键并将开环的青霉酸分子脱落,过敏反应,过敏原为合成、生产过程中引入的杂质，包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等，聚合程度越高过敏反应越强外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质内源性过敏原：来自于生产、贮存和使用过程中-内
7、酰胺环开环自身聚合成高分子聚合物交叉过敏,过敏反应,第一节-内酰胺类抗生素,结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂,天然青霉素,临床应用,耐酸,广谱,青霉素G(Penicillin G),G+较敏感，G-不敏感钠盐较常用水溶液在室温下不稳定，易分解，故使用粉针剂,青霉素酸不稳定性,青霉素碱不稳定性,半合成青霉素,耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与-内酰胺酶抑制剂复合物（略）构效关系合成方法,耐酸青霉素,苯氧甲基为吸电子基团，可降低羰基电子密度，阻止侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加酸稳定性
8、,青霉素G（不耐酸）,青霉素V（耐酸）,耐酸青霉素,在酰胺基 位引入O、N、X等电负性原子的衍生物，降低羰基电子密度，达到抗酸目的,耐酶青霉素,较大空间位阻，阻止酶与底物结合空间阻碍限制R与羧基间单键旋转，降低了分子与酶活性中心作用适应性R基比较靠近-内酰胺环，可能有保护作用,青霉素G（不耐酶）,三苯甲基青霉素（耐酶）,耐酶青霉素,侧链体积较大的半合成青霉素耐药问题出现,耐酶青霉素,当将-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七元环形成Schiffs碱，将增加对-内酰胺酶的稳定性,耐酸耐酶青霉素,苯唑西林异恶唑基兼有吸电子与空间位阻作用在其苯环邻位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一步提高，改善药动性质5
9、位的甲基对其活性有较大的影响,广谱青霉素,青霉素N化学结构与青霉素G的差别仅在侧链部分，即含有D-氨基己二酰胺，这提示改变其侧链可能扩大抗菌谱。,青霉素G（抗G+较强）,青霉素N（抗G-较强）,广谱青霉素,引入氨基改变了整个分子的极性，使其容易透过细胞膜，扩大抗菌谱引入羟基改善酸稳定性及口服利用度,广谱青霉素,用羧基和磺酸基等代替氨基得到抗菌谱进一步扩大的青霉素，对绿脓杆菌和便感杆菌也有较强的抑制作用。,广谱青霉素,在氨苄西林氨基上引入杂环取代的酰胺基时，可迅速穿透多种G+细胞膜，作用强而迅速，对绿脓杆菌的作用增强更大，从而成为抗菌谱更广的青霉素衍生物。,其他多效青霉素衍生物,匹氨西林：前药，
10、羧基酯化替莫西林：6 位甲氧基加大空阻，耐酶改谱福米西林：6 位引入甲酰胺基，耐酶改谱,青霉素构效关系,半合成青霉素合成方法,获得重要中间体6-氨基青霉烷酸(6-APA)酶解法、固定化酶法人工合成（不常用）、化学裂解法（淘汰）将6-APA 与相应的侧链酸进行缩合酰氯法酸酐法DCC法：步骤较短，收率较高，成本高固相酶法：工艺简单，收率高，保证酶活成盐,半合成青霉素合成方法,酸酐法,DCC法,酰氯法,第一节-内酰胺类抗生素,结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺环并氢化噻嗪环类抗生素头孢菌
11、素C、头孢菌素P、头孢菌素N基本母核：7-ACA,天然头孢菌素,头孢霉素母核比青霉素母核更稳定-内酰胺环中N 上孤对电子与氢化噻唑环中的双键形成共轭，故对酸稳定头孢菌素的-内酰胺环分子内张力较小,头孢菌素稳定性,头孢菌素C-3位乙酰氧基的不稳定性是头孢霉素活性降低的最主要因素,头孢菌素稳定性,常用母核第一代头孢菌素第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素构效关系合成方法,半合成头孢菌素,常用母核,第一代头孢菌素,耐青霉素酶不耐许多G-所产生的-内酰胺酶耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感G+球菌和某些敏感G-球菌,第二代头孢菌素,与一代头孢菌素在化学结构上没有明显区别对多数-内酰胺酶稳定抗菌谱更
12、广；对G-抗菌效果比一代强，对G+抗菌效果比一代较低,第三代头孢菌素,7位侧链以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多亚胺基双键使其具有顺反异构。顺式侧链部分与-内酰胺环接近，因此耐多数-内酰胺酶抗菌谱更广；对G-抗菌效果更强，对G+抗菌效果比一代低，部分抗铜绿假单胞菌效果较好。,第四代头孢菌素,7位2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基侧链；3位存在能与分子中羧基形成内盐的季铵基团较低的-内酰胺酶亲和性与诱导性，对酶稳定可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力强,构效关系,合成方法,7-ACA和7-ADCA制备亚硝酰氯法(ACA)硅酯法(ACA)青霉素扩环法(AD
13、CA)7位或3位接不同的取代基同半合成青霉素相关合成方法,合成方法,亚硝酰氯法,硅酯法,合成方法,青霉素扩环法,第一节-内酰胺类抗生素,结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类抗生素,广谱、低毒、耐酶常需要与肾脱氢肽酶抑制剂如西司他丁联用,构效关系,4位引入取代基，可增加空间位阻，从而增加 药物对肾脱氢肽酶的稳定性，但抗菌活性明显下降3位取代基与抗菌谱、抗菌活性、化学稳定性等重要性质相关,单环-内酰胺类抗生素,耐酸，耐碱，耐酶与青霉素类和头孢菌素类抗生素都不发生交叉过敏反应氨曲南(Az
14、treonam)为第一个全合成的单环-内酰胺抗生素,第一节-内酰胺类抗生素,结构特点、作用机制、耐药性青霉素类(Penicillins)头孢霉素类(Cephalosporins)其他-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂,氧青霉烷类克拉维酸(Clavulanic Acid),在克拉维酸的结构中3位侧链的羟甲基与氢化异恶唑环中的氧处于同侧环张力较大作为增效剂，与青霉素类药物联用,氢化异恶唑环,-内酰胺环,作用机理,青霉烷砜类舒巴坦(Sulbactam),化学结构比克拉维酸稳定可与氨苄西林连接成药舒巴西林（前药）3位甲基被取代后可以得到一系列活性更强的化合物,砜结构,第二节四环素类抗生素(Tetracy
15、cline Antibiotics),临床应用特点结构特点、作用机制、耐药性四环素盐酸多西环素,临床应用特点,对G+、G-、立克次体、衣原体、支原体及某些原虫等均有抑制活性可口服；毒性小；极少发生过敏反应四环素类抗生素固体在干燥条件下都比较稳定，但遇日光可变色;在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解与金属离子螯合：四环素牙,第二节四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics),临床应用特点结构特点、作用机制、耐药性四环素盐酸多西环素,基本结构,构效关系,作用机制及耐药性,作用机制四环素类抗生素与30s细菌核糖体亚单位结合，阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合耐药性外
16、泵基因编码外排泵，降低胞内药物浓度细胞质中的核糖体保护蛋白与核糖体结合细菌产生灭活或钝化酶,第二节四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics),临床应用特点结构特点、作用机制、耐药性四环素与盐酸多西环素,四环素(Tetracycline),三个pKa 值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7，pI=5在酸性和碱性条件下均不稳定可与金属离子共轭，与结构中大量羟基、羰基有关,四环素酸碱不稳定性,差向异构体毒性比四环素强2-4倍,酸性,碱性,盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride),第三节氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Ant
17、ibiotics),结构与临床应用特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类,结构特点及临床应用特点,由1,3-二氨基肌醇部分（如链霉胺、2-脱氧链霉胺和放线菌胺）与特定的氨基糖通过糖苷键相连而成多为极性化合物，碱性，水溶性较高，脂溶性较低肾毒性，耳毒性部分对耐酸性结核分枝杆菌有抑制作用,作用机制,与细菌核蛋白体30s亚基结合，使其不能形成30s始动复合物引起辨认三联密码错误抑制70s始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动抑制肽链延长并使第1个tRNA 脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成抑制70s复合物解离，阻止核蛋白循环,耐药机制,细菌产生灭活酶或
18、钝化酶将氨基糖苷类结构改变，使其失去抗菌活性（交叉耐药）基因突变导致细菌膜的通透性降低或药物转运系统缺损，从而减少了药物的摄取细菌产生药物外排系统，将药物排出体外基因突变导致核糖体结合位点的改变，从而抑制蛋白质的合成。,第三节氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类,链霉素(Streptomycin),由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖胺组成链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强结构改造对其活性无多大改变易产生耐药性，耳毒性与肾毒性,第三节氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibi
19、otics),结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类,卡那霉素类基本结构,耐药性及解决方案,原因：耐药质粒(R因子)产生氨基糖苷钝化酶解决方案：对脱氧链霉胺的1位氨基酰化造成立体障碍，阻止酶侵袭（如阿米卡星，阿贝卡星），但需注意引入基团构型,第三节氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类,庆大霉素类基本结构,耐药性及配伍禁忌,耐药性：被庆大霉素乙酰转移酶和庆大霉素腺苷转移酶酰化而失去活性配伍禁忌：-内酰胺抗生素可以在庆大霉素的C-1上酰化，所得产物失去抗菌
20、活性，所以两者不能混合使用。,第三节氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性链霉素卡那霉素及衍生物庆大霉素及衍生物新霉素类,新霉素类结构,第四节大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物,结构特点,1220元内酯环母核，大环内酯环上的羟基通过糖苷键与12个脱氧糖或脱氧氨基糖相连14元和16元环两大系列含有脱氧氨基糖，pKa约为8，不溶于水，易溶于有机溶剂其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱其内酯环易破裂,作用机制,作用于敏感细
21、菌的50s核糖体亚基，通过阻断转肽作用和mRNA 转位抑制细菌的蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白结合，在肽链延伸过程中促使肽酰tRNA 从核糖体上解离，从而抑制肽链的延长,耐药机制,50s核糖体RNA 的一个腺嘌呤残基转录后被甲基化，导致核糖体结合位点改变，抑制蛋白质的合成耐药细菌产生灭活酶或钝化酶改变大环内酯类结构，使其失去抗菌活性细菌产生药物外排系统，将药物排出体外交叉耐药,第四节大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物,红霉素(Erythromycin),A组分为有效成分耐药金黄色
22、葡萄球菌和溶血性链环菌引起感染的首选药物。抗菌谱窄，水溶性差，只能口服且对胃酸不稳定,红霉素酸不稳定性,半缩酮衍生物,螺环酮,红霉胺,第一代红霉素类抗生素,增加红霉素的稳定性和水溶性将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物,第二代红霉素类抗生素,增加红霉素耐酸性C-6羟基、C-8氢、C-9羰基以及C-12羟基9位酮羰基的结构改造比较成功：取代肟羟基,二代红霉素类阿奇霉素(Azithromycin),环内含氮的15元环大环内酯类抗生素广泛的抗菌谱，抗菌后效应较长药动学性质好：吸收后，可被转运到感染部位并达到高组织浓度对酸稳定性好,第三代红霉素类抗生素酮内酯类,修饰原因：C-3位的克拉定糖引起细菌耐药
23、结构特征：内酯环的3位去克拉定糖，氧化为羰基；11、12位间形成环状的氨基甲酸酯；6位羟基被烷基取代,第四节大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物,麦迪霉素类特点介绍,属于16元环内酯的母核结构，与碳霉胺糖和碳霉糖结合成碱性苷，性状比较稳定,第四节大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics),结构特点、作用机制、耐药性红霉素及衍生物麦迪霉素及衍生物螺旋霉素及衍生物,主要特点介绍,含有双烯结构的16元环大环内酯抗生素，在其内酯环的9位与去氧氨基糖缩合成碱性苷。,第五节其他抗生素(M
24、iscellaneous Antibiotics),万古霉素及其他抑制细菌胞壁生物合成的药物氯霉素及其衍生物林可霉素及其衍生物磷霉素,干扰细胞壁的合成,万古霉素(Vancomycin),抗革兰氏阳性菌感染的“最后一道防线”大量的亲水基团通过与NAM-肽和NAG-肽中的D-Ala-D-Ala形成氢键相互作用，阻止NAM-肽和NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成,第五节其他抗生素(Miscellaneous Antibiotics),万古霉素及其他抑制细菌胞壁生物合成的药物氯霉素及其衍生物林可霉素及其衍生物磷霉素,常用药物结构,作用机制与耐药性,与细菌的70s核糖体的50s亚基可逆性结合，特异性地阻断氨
25、酰-tRNA 与核糖体上的受体蛋白结合，抑制肽链的延长人体某些细胞线粒体中的70s核糖体与细菌相同，诱发骨髓抑制和灰婴综合征细菌耐药机制质粒介导产生的乙酰转移酶使氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。,构效关系,苯环上对位硝基是必要活性基团，吸电子基 团取代硝基也有较好的抗菌活性，以-CN等取代时，活性消失苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。具有高度的立体专属性，只有(1R，2R)-D-(-)-异构体才显示抗菌活性二氯乙酰胺基为侧链时活性最强,氯霉素化学合成,氯霉素化学合成注意点,立体选择性对关键中间体(简称D-(-)-氨基醇)采用交叉诱导结晶法拆分,第五节其他抗生素(Miscellaneous Antibiotics),万古霉素及其他抑制细菌胞壁生物合成的药物氯霉素及其衍生物林可霉素及其衍生物磷霉素,主要特点介绍,N-甲基-4-正丙基-吡咯烷羧酸与甲硫基脱氧-6-氨基-D-半乳辛吡喃糖缩合得到的酰胺化合物作用于细菌核糖体50s亚基，抑制蛋白质合成毒性都比较小,第五节其他抗生素(Miscellaneous Antibiotics),万古霉素及其他抑制细菌胞壁生物合成的药物氯霉素及其衍生物林可霉素及其衍生物磷霉素,磷霉素合成路线,
