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1、晚期结直肠癌一线治疗策略优化和探讨,P-XLD-2014.09-036 Valid Until 2016.09,目录,中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略,中国结直肠癌的发病呈上升趋势,上世纪70年代，CRC在中国是第六大常见癌症，到2009年，是第三大常见癌症1CRC是癌症死亡的第五大原因（2009年14.23/100,000人）1诊断为CRC的女性患者也成比例增加2有50-60%的结直肠癌患者会发生转移或复发，并最终死于本病3,Chinese Journal of Cancer Research 2013:25;10-21.Min
2、g Li,Jin Gu.World J Gastroenterol 2005;11(30):4685-4688.张文 等.中国癌症杂志.2004;14(4):378-82.,目录,中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略,晚期结直肠癌的治疗药物,2000,2005,2008,2009,2010,卡培他滨,奥沙利铂,西妥昔单抗,伊立替康,5-FU,帕妥木单抗,靶向治疗,贝伐珠单抗,KRAS,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,张文 等.中国癌症杂志.2004;14(4):378-82.
3、,随着医学进步，mCRC患者总体生存率不断提高,转移性结直肠癌一线治疗：III期临床试验总体生存率,a中位随访5年后,接受FOLFOX治疗的患者5年生存率更高,9.8%vs 5.1%（IROX，P=0.128）和 3.7%（IFL，P=0.04）；bP0.05；cP=0.0001,de Gramont,et al.J Clin Oncol.2000;18:2938;Douillard,et al.Lancet.2000;355:1041;Saltz,et al.N Engl J Med.2000;343:905;,Hanna K,et al.J Clin Oncol 2008;26:5721-
4、5727.J Cassidy,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64;Tournigand,et al.J Clin Oncol.2004;22:229.,口服氟尿嘧啶类药物：卡培他滨在结直肠癌治疗中的前进脚步,20XX,2009年,2008年,2001年,More to Come,SFDA批准卡培他滨用于结直肠癌术后辅助治疗,欧洲批准卡培他滨用于任何阶段的结直肠癌治疗,2001mCRC一线肠癌：Xeloda 单药优于5-FU/LV12005X-ACT辅助肠癌：Xeloda可替代5-FU22008No-16966一线肠癌：Xelox可作为一
5、线常规3,SFDA批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗,Paulo M,et al.J Clin Oncol 2001;19:2282-2292.Chris Twelves,et al.N Engl J Med 2005;352:2696-704.,Jim Cassidy,et al.J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,目录,中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略,美国FDA及肿瘤药物咨询委员会（ODAC）:FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、身体机能或肿瘤
6、相关症状减轻等。1,英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：将生活质量测定作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。2,ASCO肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南:在指南发展及技术评估上，患者相关终点（生存期，生活质量等）比疾病相关终点（缓解率等）地位更高。3,ESMO晚期结直肠癌临床实践指南：未切除mCRC患者的治疗目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展和/或保证生活质量。4,抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.P.Maguire,P.Selby.Br J Cancer.1989;60(3):437440.American Society of Clinical Oncology.J
7、Clin Oncol.1996;14(2):671-9.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol.2010;21 Suppl 5:v93-7.,不可手术的转移性结直肠癌的治疗延长生存期和保证生活质量并重,治疗模式的选择,化疗方案的选择1,2,3,+,1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生
8、存时间与生活质量的双重获益,目录,中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略,治疗模式的选择,化疗方案的选择1,2,3,+,1.Giuliani F,Cancer Treat Rev.2010 Nov;36 Suppl 3:S42-5.2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：生存时间与生活质量的双重获益,1.Giuliani F,Cancer Treat Rev.20
9、10 Nov;36 Suppl 3:S42-5.2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10,化疗方案的选择需同时考虑：联合化疗方案&维持药物选择1,2,3,一线化疗方案选择:治疗的不仅是肿瘤，更是肿瘤患者,XELOX/FOLFOX靶向药物（2A）卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物（2A）FOLFIRI靶向药物（2A）FOLFOXIRI靶向药物（2B）,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Canc
10、er&Rectal Cancer.V2 2014,指南推荐晚期结直肠癌一线化疗以卡培他滨/5-Fu为基础的联合方案,初始为两组开放性研究(n=634),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计(n=1 400),招募患者2003年6月 2004年5月,招募患者2004年2月 2005年2月,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2：PFS次要研究终点2：OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间,NO16966研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效确切，不良反应更少,Cassidy J,et al.British Journal of
11、 Cancer 2011;105:58-64Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.,NO16966：XELOX达到了主要研究终点 PFS非劣效于FOLFOX,评估概率,FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+贝伐单抗(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗(n=1,017；813例事件),Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.,ITT：HR=1.04(97.5%CI:0.93-1.16)上限 1.23（
12、非劣性界值）,时间（月）,NO16966：XELOX vs FOLFOX OS无显著差异,Cassidy et al.ASCO GI 2008,Cassidy J,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64,评估概率,时间（天）,ITT：HR=0.95(97.5%CI:0.85-1.06),FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+贝伐单抗(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8个月,NO16966：XELOX
13、 vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX,Cassidy J,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64,A.A.Argyriou,et al.Ann Oncol.2012;23(12):3116-22.,P=0.002,P=0.525,回顾性研究显示：XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX,ML16987研究是一项III期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX-6组，做一线化疗
14、XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX-6组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX 8周期，FOLFOX-6 12周期）或直至疾病进展,Conroy et al,Br JCancer.2010;102(1):59-67.,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire”of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System(FACIT-CCSQ),ML1698
15、7研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，生活质量评分是相当的，但满意度和方便性明显优于FOLFOX6,p0.001,P=0.009,化疗方便性,P=0.003,化疗满意度,XELOX的药物经济学分析（中国）,目的比较国内临床实践中卡培他滨加奥沙利铂方案与FOLFOX方案直接医疗费用设计,陈文，卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学评价,与FOLFOX方案相比，卡培他滨联合奥沙利铂方案显示更具有成本效果,*药品费用中的奥沙利铂采用国产仿制品，按国家发展和改革委员会制定的最高零售价计算,陈文，卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学评价,就单纯
16、药品费用来说，XELOX方案相比FOLFOX方案的费用高出22,118 元,但如果考虑给药费用，不良反应处理费用，住院费用，XELOX方案相比FOLFOX方案的费用可节省2,612 元,总结,Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.A.A.Argyriou,et al.Ann Oncol.2012;23(12):3116-22.Conroy et al,Br JCancer.2010;102(1):59-67.,简明处方,完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2014 年 8 月27 日【警告】对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗
17、凝药如华法令和苯丙香豆素的患者，应该频繁监测抗凝反应指标，如 INR 或凝血酶原时间，以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间，曾有凝血参数改变和/或出血，包括死亡的报告。发生时间：在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内，也可能在停止使用卡培他滨后1个月内观察到。易感因素：年龄60，诊断为癌症。【药品名称】通用名称：卡培他滨片 商品名称：希罗达 英文名称：Capecitabine Tablets【适应症】结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于 Dukes C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于 5氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5
18、-FU/LV)。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较 5-FU/LV 改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对 Dukes C 期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见【临床试验】部分内容）。结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。【用法用量】卡培他滨的推荐剂量为 1250mg/m2，每日 2 次口服（早晚各 1 次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗 2 周后停药 1 周，3 周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后 30 分
19、钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为 75 mg/m2，每 3 周 1 次，静脉滴注 1小时。根据多西紫杉醇的说明书，在对接受卡培他滨和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前，应常规应用一些化疗辅助药物。与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂（剂量为 130 mg/m2，静脉输注 2 小时）后的当天即可开始卡培他滨的治疗，剂量为 1000 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周。【不良反应】厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手-足综合征、皮炎、疲劳、昏睡等【禁忌】已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏的患者。卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药。卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/分）。联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。【批准文号】0.15g:国药准字 H20073023 0.5g:国药准字 H20073024,Doing now what patients need next,
