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1、普瑞巴林药理学性质与临床应用的研究,简介,2003年8月由辉瑞（Pfizer）公司在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作。2004年在英国和德国上市，临床用于局部性癫痫发作的辅助治疗，随后又用于治疗糖尿病性神经痛（DPN）和带状疱疹病毒感染后引起的神经痛（PHN）。2004年12月，美国FDA批准PGB作为治疗DPN和PHN的药物上市，是美国和欧洲认证用于治疗2种疾病的首个药物。不仅如此,2007年6月普瑞巴林还被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合症的药物。,理化性质,药代动力学,临床应用,合成方法,作用机制,主要内容,理化性质,普瑞巴林(Pregabalin，PGB)是
2、神经递质氨基丁酸(GABA)的类似物。化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸,分子式为 C8H17NO2,相对分子质量为159.23，性状为白色结晶性粉末，易溶于水,作用机制,普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物，但它与GABAA 和GABAB受体的亲和力较弱，在体内不会代谢为GABA或者GABA受体的拮抗剂,因此也不影响GABA的吸收或降解。普瑞巴林与突触前神经元的电压门控性钙通道(VGCC)的2-亚单位结合,从而导致谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质释放减少。由于神经疼痛、癫痫和焦虑症等疾病与神经元过度兴奋、神经递质释放增加有关，普瑞巴林能够有效抑制该过程,从而产生治疗作用。,药代
3、动力学,不同剂量普瑞巴林的口服生物利用度均为90%以上,并且与剂量无关。普瑞巴林的吸收部位主要在结肠近端,给药后约1h达峰浓度。吸收不受其饱和度的限制，为线性药代动力学模型 普瑞巴林不经肝脏代谢，不与血浆蛋白结合。由肾脏排泄，98以原形经尿排泄。普瑞巴林的清除与肌酐清除相当。对于肾功能受损的患者，其清除率下降。,合成方法,利用手性拆分试剂,不对称催化剂进行去对称反应,手性源途径,利用不对称合成,利用手性拆分试剂,利用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物。以-异丁基戊二酸酐为中间体进行拆分合成普瑞巴林 以Michael加成为关键步骤合成消旋普瑞巴林,不对称催化剂进行
4、去对称反应,对于普瑞巴林的合成，主要是利用对戊二酸酐的去对称化反应。Hamrsak 等报道了一种方便的立体选择性合成普瑞巴林的方法.其关键步骤为奎宁介入的3-异丁基戊二酸酐与肉桂醇之间的去对称化反应。该法缺点是使用等物质的量的奎宁。在近些年的研究中报道了分别用奎尼丁、奎宁衍生物，特别是磺酰胺的奎宁衍生物介入去对称化反应，可以提高产品收率。,手性源途径合成目标产物,此法不需拆分或手性配体，成本低。Izquierdo等以亚异丙基保护的D-甘露醇糖为起始原料，立体选择性合成普瑞巴林的制备方法。该过程使用价格低廉且购买得到的甘露醇为原料，经过10步高产率的化学转换，最终合成了目标产物，总收率为28%，
5、缺点为反应步骤较长。Wu等研究了一种以 S-()-亮氨酸为起始原料合成普瑞巴林的方法。该方法无需经过拆分就能得到普瑞巴林，并且具有反应原料易得、反应条件温和，反应收率高的优点。,利用不对称合成,利用手性辅基诱导的对映选择性合成普瑞巴林。Rodriguez等以Witting试剂和(S)-苯乙胺为原料,经亲核取代、Witting 反应和酰化得到烯胺，经立体选择性自由基环化反应,再经Birch还原和KOH水解得到普瑞巴林。催化不对称合成，按类型可以分不对称氢化反应、不对称Michael 加成反应以及氰醇化反应,临床应用,神经病理性疼痛,局部发作性癫痫,广泛性焦虑障碍,神经病理性疼痛,神经病理性疼痛主
6、要由于神经系统的原发性损伤或功能障碍产生疼痛。其发病机制复杂，目前认为可能与异位神经冲动的形成、异位神经传导、中枢致敏、去抑制作用、神经免疫机制和神经结构改变等相关。普瑞巴林可用于治疗带状疱疹神经痛、糖尿病性神经痛、纤维肌痛综合症、复杂区域性疼痛综合症和三叉神经痛等神经病理性疼痛的治疗。,带状疱疹神经痛,带状疱疹神经痛(PHN)是由水痘-带状疱疹病毒引起，以局部神经受损及其所支配的皮肤黏膜上发生疱疹或丘疹，并伴明显神经痛为主要表现的急性疱疹性病毒性皮肤病。Van Seventer等评估了使用普瑞巴林75、150、300 mg/d 和安慰剂的 PHN 患者之间疗效和安全性的差别。和安慰剂相比，普
7、瑞巴林有明显的镇痛作用，且疗效呈剂量依赖性。同时不良反应发生率低，患者耐受性良好。,糖尿病性神经痛,糖尿病性神经痛(DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，可发生在躯体任何神经。症状特征为自发性、顽固性剧痛、弥散而持续、可长达数周至数月、也可发作性加剧。Richter等对246例糖尿病性神经痛患者的研究表明，每日服用普瑞巴林600mg可有效减轻患者疼痛、改善睡眠、提高患者的生活质量。与安慰剂相比，普瑞巴林在减少DPN相关性疼痛和安全性方面均表现出良好的效果。,纤维肌痛综合症,纤维肌痛综合症（FMS）是一种病因复杂的慢性疼痛疾病，该病病理生理学机制的核心是中枢敏化，因普瑞巴林有对抗中枢敏化的作用，所
8、以可用来治疗纤维肌痛综合症。一项随机、双盲、安慰剂对照试验对529例FMS患者用不同剂量组普瑞巴林(包括150、300、450mg/d)和安慰剂组进行治疗，结果表明450mg/d组可有效治疗纤维肌痛，减轻疼痛、改善睡眠、缓解疲劳、提高生活质量并且耐受性较好,局部发作性癫痫,癫痫（羊癫疯）是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变，并出现相应的神经生物学认知心理学以及社会学等方面的后果。根据临床发作类型分为：全身强直阵挛发作（大发作）、失神发作（小发作）、局部性发作以及精神运动性发作。普瑞巴林对局部发作性癫痫具有良好的疗效,在一项为期12周的76个中心、双盲、安慰剂对照的临床
9、试验中，453名患者被随机分组，给予固定剂量的普瑞巴林50、150、300、600 mg/d或安慰剂治疗。试验表明普瑞巴林在150-600mg/d剂量范围能够有效降低发作频率,并且具有较好的耐受性其他的试验也表明在600 mg/d剂量下,普瑞巴林对局部发作性癫痫的治疗是安全有效的,并且2次/d和3次/d 给药方案在安全性和有效性方面相似。,广泛性焦虑障碍,广泛性焦虑障碍(GAD)，是以持续的显著紧张不安，伴有自主神经功能兴奋和过分警觉为特征的一种慢性焦虑障碍。Pande等在一项为期4周的双盲、安慰剂对照的临床试验中,276 名GAD患者被随机分组接受普瑞巴林150mg/d(69人)或600mg
10、/d(70人)、劳拉西泮6mg/d(68人)和安慰剂(69人)治疗。结果显示，3 个治疗组均与安慰剂组存在显著性差异,而治疗组之间没有显著性差异。给药一周后普瑞巴林能够有效降低HAMA评分,起效迅速而且没有发生严重不良反应。,不良反应,大多数患者的不良反应为轻到中度，一般最常见的为嗜睡、头晕和共济失调。此外，还有周围水肿、体重增加、头痛和口干等。,总结,普瑞巴林对糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛具有较好的治疗作用，也是目前仅有的能同时治疗这两种神经痛的药物。临床上，在标准治疗失败的情况下，普瑞巴林可以作为二线或三线用药。普瑞巴林能够有效降低局部发作性癫痫的发作频率，目前多作为一种辅助治疗手段。由于目前美国FDA还没有批准普瑞巴林用于治疗焦虑障碍，因此有待于更多的临床试验数据来证实其有效性。,Thank you！,
