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1、第四章 逆合成分析和分子的切断（retrosynthesis,Disconnection）,一、概述（一）、切断内容：（拆开）1、分析：(1)确定目标分子中的官能团；(2)用已知和可靠的反应进行切断；(3)必要时反复切断以便到达易于取得的起 始原料。即：从目标分子出发，通过切断最终得到 原料。,2、合成：要求：(1)找出原始原料；(2)在切断的基础上，决定出使用的路线；(3)制定出由原料到产物的切实可行的路线；必要条件：(1)要考虑反应进行的具体条件；(2)控制条件：导向，保护，钝化，活化等。,（二）、切断的注意点：1、切断部位要选择合适；(1)合成的成功可能性(2)副反应尽可能减少,b法较好
2、，原料易得,2、合适的切断方法(1)在接近分子中央处切断；(2)利用分支点进行切断；(3)利用对称性；(4)尽可能在接近环上侧链处切断；3、要在回推到适当阶段将分子切断4、注意反应机理,5、切断标记(1)用S形弯曲线将键连线切断；(2)FGI Functional groups Interchange 官能团转换；(3)FGA Functional groups Addition 增加官能团；(4)TM Target molecule,(5)Retro synthesis anti synthesis(6)单箭头表示“”合成反应，即从反应物到产物；disconnection 波纹线垂直标在切断
3、的键上，切断后用“”表示逆推得到“分子碎片”；带电荷的分子碎片称作合成子（Synthon）,二、R-X切断,三、醇的切断：属 C-C 切断方法很多，多用：(1)格氏反应；(2)以炔烃为原料的反应；,总结：醇的切断,总结：醇的切断,伯醇：增加1个 C，HCHO 增加 2个 C，,四、芳香族化合物切断法(一)F-C反应1.烷基化 2.酰基化3.重排,(二)其它芳烃的取代反应,合成子 试剂 R+RBr+AlCl3 烯+H+RCO+RCOCl+AlCl3NO2+HNO3+H2SO4Cl+Cl2+FeCl3Br+Br2+Fe+SO3H H2SO4+SO2Cl ClSO2OHArN2+ArN2+CH2Cl
4、 CH2O+HCl+ZnCl2 氯甲基化+CHO CHCl3+HO Reimer Tie mann Me2NCHO+POCl3 Vismeier Haack CO+HCl+AlCl3 甲酰化 Zn(CN)2+HCl,(三)FGI,1.还原 Y X 试剂-NO2-NH2 H2,Pd/C;Sn/浓HCl-COR-CH2OH NaBH4-COR-CH2R Zn/Hg 浓HCl,2.氧化CH2Cl-CHO Urotropin-CH2R-COOH KMnO4-CH3-COR-O COR RCO3H3.取代-CH3-CCl3 Cl2,PCl3-CN-CO2H HO-,H2O,(四)亲核取代1.重氮盐的取代
5、,Z 试剂HO H2ORO ROHCN Cu(I)CNCl Cu ClBr CuBrI KIAr ArHH H3PO2/EtOH/H+,2.卤代物的亲核取代,(五)次序规则,间位定位基,邻对位定位基,(六)芳香化合物切断规律：1、考察官能团之间的相互关系，找到正确 定位基团蒿蒲香酮：,注意：第一类定位基为定位基团较好；较少用第二、三类定位基；注意合成子的结构特征。,2、应先切断最具吸电子作用的基团，（致钝基团存在，难以引入的其它基团）合成麝香：,3、在合成中进行FGI，很可能会导致基团的定位效应变化,Me COOH,Me CCl3/CF3,-NO2 NH2,4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲
6、核取代导入；5、可以先引入，再除去；,6、找的难导入的取代基，使用它作原料7、找的难导入的取代基的联合体,8、尽量避免不必要的反应发生,9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置）(1)考虑另一异物体的使用,(2),Problem：,1.,2.,五、双官能团化合物 C-C键的切断,（一）1,3一二官能团,1.一般制备,a-卤代酮，a-卤代酯与腈反应,酯与酯的缩合,(2)、酯酮,2.迈克尔Michael反应,例：,(二)、羟基羰基化合物和，不饱和羰基化合物,1.羟基羰基化合物,2.a,b-不饱和化合物,(三)、碳链1.1,2 C-C,1,3C C,（四）、1,5一二官能团化合物,（五）、1,4一二官能团
7、化合物,（六）、1,6二羰基化合物1.环己烯断键成二酮,六、DA反应的切断,七、胺的合成与切断,（一）、基本方法：与醚、醇、硫醚的CX切断不同,只加入1当量的MeI不行，可继续与仲叔胺争取MeI,尽量避免用烷基卤而使用生成相对不活泼的产物的亲电试剂。如：酰卤，醛，酮。可生成：酰胺、亚胺 还原得胺,即经过FGI得到胺,（二）、伯胺制备1、通过腈的还原，通常不用酰胺。适于制苄胺 芳基腈重氮盐芳胺硝基芳烃,2、通过成肟得到含支链的伯胺（芬佛胺，中枢神经药物）,采用肟，可制备与仲碳相连的伯胺,3、硝基化合物制伯胺,（三）、含氮杂环,八、烯烃的合成 炔烃的利用,（一）、醇的制备 1、酸（酸性）,2、卤代烷（碱性），从醇制得伯卤代烃3、Wittig反应,不能借助于消除反应制成的外式烯都可获得，任一方作为试剂均可，但应考虑其是否易得。,（二）、炔烃的利用,
