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1、欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)2023年消化系统神经内分泌癌指南解读摘要2023年2月，欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)正式发布消化系统神经内分泌癌指南。该指南根据最新进展和研究结果，对消化系统神经内分泌癌的流行病学、诊断、预测指标、治疗等多个方面进行详细阐述及实用建议。笔者旨在对指南重点内容进行解读，以期进一步提供规范的临床诊断与治疗流程。消化系统神经内分泌癌(neuroendocrinecancerzNEC)是一类低分化的神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumor,NET),其恶性程度高,预后较差。由于NEC异质性极高,且多数为无功能性，缺乏特异性标志物，导致诊断难度
2、大、治疗路径复杂、治疗手段多样。近年来，随着相关领域基础、临床研究的开展，人们对NEC认识逐步深入,诊断与治疗理念不断更新。为此，欧洲神经内分泌肿瘤学会(EuropeanNeuroendocrineTumorSociety,ENETS)于2023年发布最新版消化系统NEC指南(以下简称指南)，为消化系统NEC的诊断与治疗提供最新实用建议1oENETS于2016年发布的指南中，并未对NEC进行单独讨论,本次指南的更新是对既往指南的有力补充。本指南通过对10个主要问题的讨论，涵盖关于NEC诊断、治疗、预后及管理等多个方面，根据GradesofRecommendationAssessment,Dev
3、elopmentandEVaIUatie)n系统，对证据水平和推荐等级进行打分。笔者旨在对指南重点内容进行解读，以期进一步提供规范的临床诊断与治疗流程。一、消化系统NEC的发病率及流行病学消化系统NEC是一类相对少见的恶性肿瘤，常呈侵袭性生长，以早期广泛转移为特征。根据NCCN监测、流行病学和最终结果数据库和欧洲罕见肿瘤人群研究等结果显示：消化系统NEC的年发病率为(0.50.8)/10万，是除肺之外最常见的NEC发病部位2-31其中，结肠NEC以41%的发病率位列首位，其次为上消化道和胰腺，发病率分别为23%和20%20消化系统NEC整体预后差，局限性NEC的5年总生存率仅为25%40%,即
4、使手术切除后，仍有较高复发可能；而转移性NEC的中位生存时间仅为1112个月4o根据具体原发部位的不同，消化系统NEC预后各不相同。本指南建议：对于消化系统NEC,应由多学科肿瘤治疗团队在专业医疗机构进行治疗1o二、消化系统NEC的诊断(一)实验室诊断目前，消化系统NEC缺乏公认用于常规检测的血液生物标志物，临床中常用包括嗜铝粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶、胰多肽等。已有的研究结果显示：约60%的NEC患者嗜铭粒蛋白A、神经元特异性熔醇化酶均升高，且两者升高至正常值上限2倍以上是消化系统NEC的不良预后因素，但这一观点仍需前瞻性研究予以证实5-6o此外,5斐基明跺乙酸被认为是小肠NET诊断和随
5、访的重要生物标志物，但本指南中未将5轻基口引口朵乙酸作常规推荐7o其他生物标志物,如CEA.CA199升高也提示预后不良，但诊断效能仍需进一步证实5L目前亟需新的生物标志物辅助消化系统NEC的诊断，1项回顾性研究结果显示：胰腺NEC患者血液中FAS配体低于G3NET,提示其可作为区分NEC与NET的诊断指标8o（二）影像学诊断指南建议消化系统NEC首选腹部CT检查以评估肿瘤定位及转移情况,而MRI检查可用于评估NEC可疑脑转移灶。PET/CT检查在NET的精准分期、治疗选择和预后判断中发挥重要作用，其中18氟-氟代脱氧葡萄糖PET/CT检查能够较好显示原发灶与转移灶，有利于评估手术肿瘤负荷以及
6、辅助治疗效果，而68钱生长抑素类似物PET/CT检查诊断消化系统NEC的准确度和特异度较差，当Ki-67指数55%时，68钱生长抑素类似物PET/CT检查可能呈阳性结果。因此，指南建议：68绿生长抑素类似物PET/CT检查仅在少数接受肽受体放射性核素治疗的患者中酌情应用1L（三）病理学及分子生物学诊断针对病理学诊断指南建议采用WHO2022年发布的NET分级标浦90消化系统NEC分化程度低、增殖能力强、Ki-67指数通常50%,组织学上分为大细胞神经内分泌癌（IargecellNEC,LC-NEC）和小细胞神经内分泌癌（smallcellNECzSC-NEC1消化系统NEC免疫组织化学染色的主
7、要生物标志物为突触素和嗜铭粒蛋白A,对于缺乏或低表达嗜铭粒蛋白A的组织标本，可补充检测INSM1,其诊断灵敏度为85%90其他生物标志物，如NSE.CD56以及TTFl等作用有限，不推荐常规使用。已有基于高通量测序的研究分析消化系统NEC的分子特征1OT21消化系统NEC中，高频突变基因包括TP53、APCsKRAS、BRAF和RBl,突变率分别为64%、28%、22%、20%和14%11o原发部位不同，NEC肿瘤的分子特征各不相同。食管NEC与小细胞肺癌具有相似的分子特征，结肠NEC中常见BRAFxAPC和KRAS突变口3O约5%的消化系统NEC可发现微卫星不稳定性，并且在结肠组织中与BRA
8、FV600E突变相关11L微卫星不稳定性或BRAFV600E突变可能影响转移性NEC的治疗，因此，必要时可考虑检测这2项指标。对于高级别NET与NEC的鉴别诊断目前存在困难，指南建议采用p53RbLATRXDAXXMenin、SSTR2、TTFl突变等指标进行鉴别14o此外，部分腺癌可表达SynxCD56和嗜铭粒蛋白A等NET生物标志物，此类患者难以鉴别诊断。指南建议：当LC-NEC与上述患者难以区分时，特别是患者的肿瘤组织呈低分化、Syn或嗜铭粒蛋白染色为非弥漫性阳性时，应将其归类为具有神经内分泌特征的腺癌。三、消化系统NEC的治疗(一)手术治疗手术是消化系统NEC的主要潜在治疗方式,但对于
9、临床分期为I11I期的局限性NEC,术后5年总生存率仅为25%40%,因此，即使诊断为局限性NEC的患者，仍有部分预后较差，其疾病进展迅速，转移扩散的风险较高。指南建议：对身体状况较好，能够实现RO切除的局限性NEe患者，其预后通常较好，但术前应通过18氟氯代脱氧葡萄糖PET/CT检查确定肿瘤分期，并评估手术综合风险以及患者意愿等具体情况，最终决定是否手术。此外，手术治疗对于不同部位原发肿瘤的获益各不相同。临床研究结果显示：对于胰腺NECz手术治疗可显著提高患者术后生存率15o对于结直肠NEC,手术治疗也是延长患者总生存时间的有利因素，但仅对非小细胞结直肠NEc总生存率有较高提升16O对于食管
10、NECz初始手术治疗效果不如直接行放化疗17T8总体上,SC-NEC的术后生存率低于非小细胞NEC（17.7个月比22.3个月）4（二）放化疗在美国,放化疗常用于食管、直肠和肝门NEC的治疗,且主要针对年轻和晚期患者。对于食管NEC,多项研究结果显示：放化疗可显著改善患者预后19-200指南建议对于局部进展期食管NEC优先选择放化疗10有研究结果显示：术后放化疗对于改善I11A期食管NEC预后无明显作用21o对于局部晚期直肠NEC,放化疗是否有益仍有争议40由于肿瘤常出现局部复发和远处转移,因此,指南认为对于局部晚期直肠NEC,尤其计划行大手术的患者，应由多学科团队讨论治疗方案1L而对于局部进
11、展期肛门NEC,放化疗能够起到长期局部控制作用，指南建议优先行放化疗1L（三）新辅助治疗新辅助治疗能够抑制NEC的早期微转移，缩小原发肿瘤体积，从而提升手术可切除性。指南建议：对于全身复发风险高、且需延迟原发肿瘤手术的患者，可考虑新辅助治疗1o但新辅助治疗在消化系统NEC中的应用价值仍需前瞻性研究予以证实。（四）术后辅助化疗指南建议：对于局限性消化系统NEC（临床分期I11I期），在根治手术后可考虑行辅助化疗11总体上，肿瘤原发部位不同，辅助化疗对消化系统NEC的效果不一。对于食管、结直肠NEC,术后辅助化疗能够改善患者预后。有研究结果显示：与右侧结直肠NEC比较,左侧结直肠NEC更能从辅助治
12、疗中获益20,220而对于胃、胰腺、小肠NEC,术后辅助化疗不能显著提升患者生存率23-240对于辅助化疗方案，现有研究多采用铀类和（或）依托泊苜方案，指南建议以46个治疗周期为宜。其他治疗方案如5氯尿哪咤、folfirinox等，治疗效果有待进一步研究。（五）转移性消化系统NEC的治疗粕类和（或）依托泊苜通常用作转移性消化系统NEC的一线用药。由于卡粕相较于顺钳的耐受性更好，且两者作用效果类似，因此，指南建议首选卡粕和（或）依托泊昔治疗转移性消化系统NEC1o对于给药方式，目前的研究结果显示：静脉注射与口服依托泊苗对于除肺之外NEC的不良反应比较，差异无统计学意义，但是口服给药有缩短患者总生
13、存时间的趋势24o目前，粕类和（或）依托泊昔治疗转移性NEC的临床缓解率并不高，且存在耐药等问题，从而导致疾病进展，因此，其他一线用药方案也在临床探索中6z25-28o关于笆类和（或）依托泊甘治疗转移性NEC临床疗效的预测因素报道较少，有研究结果显示：患者体力状况评分为2分，非小细胞NEC是粕类和（或）依托泊昔治疗转移性NEC效果不佳的预测指标29oRbl失活是否可作为粕类和（或）依托泊昔治疗获益的预测因素目前存在争议，有研究结果显示：Rb缺失胰腺NEC对于粕类和（或）依托泊吉治疗的反应率较高,而野生型胰腺NEC的总生存时间较长300伊利替康和（或）顺粕可作为替代治疗方案,其疗效与顺粕和（或）
14、依托泊苜相同，可能导致腹泻发生率上升，但对骨髓的抑制作用较低。其他方案如FOLFOXxFOLFlRlNoX、替莫嗖胺和（或）卡培他滨、依维莫司和（或）替莫嗖胺等，治疗效果均有待进一步验证。对于生长抑素类似物，指南认为不适用于NEC的抗肿瘤增殖治疗1o关于转移性消化系统NEC的最佳二线治疗方案目前尚不明确。在缺乏前瞻性研究和RCT数据情况下，氟尿嚏咤与伊立替康、奥沙利粕或替莫理胺联合方案为临床常用方案。当治疗中断后，可再次选择粕类和（或）依托泊昔治疗，因为一线治疗停止后，肿瘤进展的患者可能仍对粕类药物敏感。由于转移性消化系统NEC进展快，常见BRAFV600E突变，因此，BRAF抑制剂联合治疗也
15、可作为二线治疗方案之一。且患者很少表达生长抑素受体，因此，指南不建议进行手术或肽受体放射性核素治疗1o（六）其他治疗1 .免疫治疗：5%的转移性消化系统NEC可发现微卫星不稳定性,并且是免疫检查点抑制剂治疗获益的特异性生物标志物。美国食品药品监督管理局已批准帕博利珠单克隆抗体用于治疗具有微卫星不稳定性的肿瘤，且无论肿瘤的类型和位置。高肿瘤突变负荷对免疫检查点抑制剂治疗具有较好的临床反应率，且高肿瘤突变负荷与微卫星不稳定性具有较好的相关性31o因此，指南建议：对消化系统NEC进行微卫星不稳定性联合高肿瘤突变负荷检测，对接受一线化疗后发生肿瘤进展，但微卫星不稳定性和（或）高肿瘤突变负荷阳性的转移性
16、消化系统NEC行免疫检查点抑制剂治疗11免疫检查点抑制剂治疗消化系统NEC有2种策略：（1）一线治疗联合免疫检查点抑制剂维持治疗。（2）免疫检查点抑制剂（单药或双药）用于非一线治疗。有研究结果显示：纳武利尤单克隆抗体联合卡粕和（或）依托泊昔一线治疗消化系统NEC的应答率和疾病控制率分别为54%和84%1L但是其长期疗效有待大样本量RCT予以验证。免疫检查点抑制剂单药治疗的应答率较低，而PDT、PD-L1和CTLAd抑制剂联合靶向治疗的临床研究有望获得更好的效果,部分患者可实现疾病长期控制32-330指南建议：在条件允许时可选择免疫检查点抑制剂双药治疗，但目前缺乏高级别循证医学证据，现有临床数据
17、不足以支持常规临床实践中使用免疫检查点抑制剂。2 .基于分子和（或）基因的治疗：结直肠NEC是最常见BRAF突变的恶性肿瘤，仅次于黑色素瘤和甲状腺乳头状癌。有研究结果显示：右侧结肠NEC是唯一具有大量BRAFV600E突变的原发曲中瘤340BRAF抑制剂联合治疗BRAF突变结直肠NEC可使患者获益。美国食品药品监督管理局于2022年批准BRAF/MEK抑制剂联合治疗用于BRAFV600E突变的晚期实体瘤患者。其他如KRASG12C突变、RET突变、HRAS突变、NTRK融合等基因突变在消化系统NEC中并不常见。指南建议：对于BRAFV600E突变消化系统NEC,可考虑BRAF抑制剂联合治疗，并
18、通过靶向测序分析早期分子谱，以发现新的治疗靶点1o四、高级别消化系统混合神经内分泌诽神经内分泌肿瘤的诊断和治疗由神经内分泌和非神经内分泌成分组成的上皮性肿瘤在所有消化道部位都被称为混合神经内分泌TE神经内分泌肿瘤,通常为腺癌与NEC的混合,此种类型患者的预后与肿瘤组织中NEC的占比以及肿瘤Ki-67指数有关34o有研究结果显示：肿瘤组成、淋巴结转移及远处转移、临床分期是上述患者预后的重要影响因素350手术治疗是原发性、局限性消化系统混合神经内分泌OE神经内分泌肿瘤的唯一根治方式,而转移性混合神经内分泌TE神经内分泌肿瘤的一线治疗目前存在争议。基于对NEC和腺癌的认识，指南建议：可考虑粕类和（或
19、）依托泊苜，氟尿口密咤联合奥沙利铀或伊立替康治疗，但证据等级较低。有研究结果显示：化疗联合生长抑素类似物治疗能够有效提升转移性混合神经内分泌4E神经内分泌肿瘤患者的无进展生存时间,但结果仍有待进一步证实361五、结语消化系统NEC的预后通常较差，多数患者诊断时已处于疾病晚期，转移性NEC中位生存时间1年。目前，消化系统NEC的治疗仍以手术和化疗为主。本指南探讨免疫治疗和基于分子和（或）基因治疗的可行性，也特别关注消化系统混合神经内分泌非神经内分泌肿瘤的诊断与治疗。本指南由多学科工作组制订，基于最新进展和研究结果为消化系统NEC的诊断和管理提供最新和实用的临床建议。笔者展望未来，仍需开展更多前瞻性临床研究，从而改善消化系统NEC患者的临床结局。
