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1、乳腺增生性疾病外科诊疗乳腺增生症是女性最常见乳房疾病，在专科门诊就诊的乳腺疾病病人中，乳腺增生症占80%以上，是明显影响女性健康的疾病。但是，目前关于乳腺增生症的诊断、治疗和监测还存在很多未解决的问题，相关研究滞后的矛盾突出。诸如，在我国该病的发病率如此之高，而病因尚不十分明确。与节育、生育、哺乳等的关系不清楚，相关女性激素变化情况缺乏大规模流行病学调查；临床诊断标准不明确。临床表现为一组以乳房疼痛、乳腺张力增高、乳腺局限性增厚、结节等改变为主的综合征，但发病年龄跨度很大，不同年龄组的发病原因和发病特点有无区别不清楚；相应的临床病理过程研究较少。在病理学上该病有多种相关的组织形态学改变，临床症
2、状、体征与这些组织形态学改变的相对应关系不清楚；缺少辅助检查的诊断标准。如X线、超声等常规检查的特征性表现及其临床意义尚未达到共识；已有明确的资料表明乳腺增生症上皮不典型增生属癌前病变，与部分乳腺癌发生相关，对其发生癌变的特点和规律认识不清，缺少大规模的研究。目前临床上缺乏监测疾病进展的有效方法,可能造成病人的心理恐慌；针对该病的治疗方法很多，没有明确的治疗指导方案和治愈标准，治疗方法及疗效判断缺乏共识。临床上同时存在重视不够和治疗过度情况；2003年WHO关于乳腺肿瘤组织学分类中对乳腺增生症的分类有明显的变化，如何用以指导临床诊断、治疗和监测尚无完善的方法。在我国综合医院中，乳腺疾病属于外科
3、诊疗范围，但乳腺增生症绝大多数病人不需要外科手术治疗，面对如此大量的病人，哪些病人需要临床干预，哪些病人可能存在癌变风险需要密切随访等尚不明确，是造成该病诊疗无序的原因。有鉴于此，本病应该引起临床医生高度的重视，开展相应基础和临床研究，并适时制定出适合我国病人情况的相关标准和规范。一、乳腺增生症的定义和命名乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮、间质增生和复旧不全引起的一组非炎症性非肿瘤性疾病。乳腺腺泡、导管和间质呈现不同程度的增生及退行性改变，由于性激素不平衡的长期作用，增生和复旧性变化可同时存在,在疾病的不同时期其组织学改变可能不同，临床表现亦有差别。由于对其本质、病理变化、病理诊
4、断标准、临床转归及其与乳腺癌的关系等尚有诸多问题不明确或未能达到共识，因此本病的命名较多，国外多称之为乳腺纤维囊性病(FibrocysticdiSeaseFCD)或乳腺囊性增生病(Breastcystichyperplasticdisease)O1981年世界卫生组织国际肿瘤组织学分类中沿用乳腺结构不良症(mammarydysplasia)这一名称，并注明与纤维性囊性乳腺病为等义词。国内阚秀等病理学者推荐采用乳腺增生症(Hyperplasticdiseaseofbreast),认为这一名称既反映了该病的本质，也符合基本病理变化，同时也提示了与乳腺癌发生的某些关系。指出该病是内分泌功能紊乱引起的
5、乳腺小叶或导管的瘤样增生性病变，本质与前列腺增生症相同，后者已统一名称为前列腺增生症，因此建议将该病也正式命名为“乳腺增生症:此外，阚秀等提出，中国妇女患此病者囊肿出现率极低，较欧美妇女为少。在近万例乳腺增生症材料中，出现肉眼囊肿不过3肌显微镜下囊肿不过20%,以囊肿为主要病变表现的乳腺增生症不过9%。显然反复强调“囊肿”或“囊性”这一变化，并不适宜中国妇女。但我国普通高等教育“十五”国家级规划教材外科学第六版中所载本病，为方便国际间交流，仍采用“乳腺囊性增生病”的命名。2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中，在“乳腺良性增生与DIN分级”章节中回避了1981年版中的“纤维囊性乳腺病”及“乳腺
6、结构不良”名称，仅将乳腺良性上皮增生性病变分成为：小叶内瘤，导管内增生性病变，导管内乳头状肿瘤，良性上皮增生(包括各型腺病及各型腺瘤)和肌上皮增生性病变等。同时将乳腺小叶原位癌及导管内癌划作癌前病变范围内。重点强调这一组织学改变与乳腺癌的关系，是一值得注意的明显变化。可反映出该分类的注意力主要集中在对可能发生癌变病人的筛选方面，目前已经明确这一组良性乳腺疾病的组织形态学变化是通过乳腺上皮增生和不典型增生过程癌变的，因此，该分类希望在组织学分类上能够体现乳腺良性疾病与乳腺癌发生之间的联系。但在临床工作实践中发现，该分类法在临床疾病命名、指导临床诊断和治疗等方面尚不够和谐。如我们不能把一个有乳房疼
7、痛、腺体增厚的门诊病人诊断为“导管内增生性病变”或“良性上皮增生”；乳腺X线检查或超声检查等常用乳腺疾病检查方法也不能根据其影像学特征做出类似诊断。对如此大量的病人目前不可能，也没有必要一一活检做出病理组织学诊断。而且，如前所述，这些组织学诊断尚难以指导临床治疗实践。因此，应该认识到，2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中的“乳腺良性增生与DIN分级”章节是在乳腺肿瘤组织学分类背景下的一种有特定含义的补充分类，与非肿瘤疾病的临床命名并不矛盾，也不应因此而排斥临床和病理学对该类疾病的必要命名和分类的进一步研究。显然，如果把这一组具有发病原因(尽管病因尚不完全明确)、有特定临床症状和体征、有相应组
8、织学改变的情况称为某种“疾病”，应该有统一的疾病命名，便于临床诊断和治疗工作的开展和进一步的研究，也有利于与WHO乳腺肿瘤组织学分类相衔接。因此，我们赞同使用“乳腺增生病”(Hyperplasticcliseaseofbreast)的命名，该名称能体现绝大多数病人的临床表现，且2003年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中的“乳腺良性增生与DlN分级”章节所述的组织学分类除“导管内乳头状肿瘤”外均可是该疾病不同发展阶段的组织学改变形式。在临床上“导管内乳头状肿瘤是以乳头溢液和乳房包块为主要临床表现、病理形态学有特定特征的疾病，一直以来在乳腺疾病的临床命名上均作为一种特指的疾病，在目前国内外临床医生亦均
9、把“乳腺增生病”和“导管内乳头状肿瘤”作为两种不同的疾病看待。只是在乳腺上皮经不典型增生癌变这一过程上具有共同性。因此在临床疾病命名上应将两者分开。二、乳腺增生症的病因和病理生理正常妇女乳腺的发育及变化受性激素调节，其腺体和间质随女性周期（月经周期）的性激素变化而重复增生和复旧过程。在卵泡期，雌激素作用使乳腺腺体的末端导管和腺泡上皮细胞增生，DNA合成及有丝分裂增加，间质细胞增生、水分潴留；在黄体期，雌激素和孕激素共同作用，促进正常乳腺小叶中导管、腺泡结构生成，同时孕激素调节和拮抗部分雌激素的作用，抑制细胞的有丝分裂、减轻间质反应，通过抵消醛固酮在远端肾单位的作用，促进肾脏的水、盐排出；黄体期
10、末，腺泡上皮细胞高度分化，在基础水平催乳素的作用下，腺小叶可生成和分泌小量液体；在月经期，由于下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈抑制作用，性激素分泌降低，伴随着月经期开始，乳腺导管一腺泡结构由于失去激素支持而复旧。如此循环往复，维持着乳腺的正常结构和功能。国外已有临床研究显示，在育龄妇女各种原因引起的卵巢分泌功能失调，导致在月经周期中雌激素占优势，孕激素绝对或相对不足，或黄体期缩短，乳腺组织长期处于雌激素优势的作用，使之过度增生和复旧过程不完全，造成乳腺正常结构紊乱即导致本病发生。病人可在卵泡期血浆雌二醇含量明显高于正常，在黄体期血浆孕酮浓度降低，雌激素正常或增高而黄体期孕酮浓度低于正常，可减低至正常
11、的1/3或出现黄体期缩短。部分病人可伴有月经紊乱或既往曾患有卵巢、子宫疾病。第三军医大学西南医院单组样本临床研究亦证实本病症状明显时确有女性内分泌激素不平衡，雌激素优势明显、孕激素相对不足或黄体期缩短等，临床常见表现为月经紊乱、不规则或月经期缩短等。但尚缺乏大样本或随机对照研究证实。在绝经期后，卵巢分泌激素锐减，乳腺小叶腺泡结构萎缩，代之以脂肪和结缔组织，仅较大的导管保留。此时病人的雌激素可来源于脂肪组织、肝脏、肌肉和大量再生器官的组织，将卵巢和肾上腺上皮细胞生成的雄烯二醇转化为雌醇。另外绝经后应用雌激素替代治疗亦是导致本病的原因之一，而因缺乏孕激素的协调作用，易导致乳腺导管上皮细胞增生。三、
12、乳腺增生症的发病过程与病理组织学改变乳腺增生病在疾病的不同时期其病变特征不同，使病理组织学改变形态多样。其基本病理过程为：（一）初期首先引起上皮下基质反应，结缔组织水肿、成纤维细胞增生，在典型病例黄体末期乳房实质体积可增加15%,病人出现月经前期乳房胀痛。继之乳腺小叶内腺上皮细胞增生，导管分支增多，腺泡增生并可有分泌现象，有将此类形态学变化称为“乳腺小叶增生”，如卵巢功能失调恢复，组织学改变可完全恢复正常。（二）进展期乳腺小叶增生进一步发展，小叶内导管和腺泡及纤维结缔组织呈中度或重度增生，腺小叶增大，甚至相互融合，致使小叶形态不规则、变形。部分腺小叶因纤维组织增生原有结构紊乱，部分区域导管增多
13、、密集、受压，并有纤维组织增生，呈现腺瘤样改变，其间可有多少不等的淋巴细胞浸润。因此有称之为纤维性乳腺病、乳腺结构不良症或乳腺腺病伴腺瘤样结构形成等。由于间质纤维化及导管上皮细胞增生，腺泡分泌物滞留导致末端导管、腺泡扩张，可形成大小不等的囊状改变，囊内液中含有蛋白质、葡萄糖、矿物质和胆固醇等。在囊肿形成过程中，可因无菌性炎症反应及囊内成分分解和降解导致囊肿内液体颜色变化，水分被逐渐吸收后内容物浓集成糜状,并有吞噬性细胞(巨噬细胞和吞噬脂类物质后形成的泡沫细胞)集聚，部分病人可见囊内容物钙化。称为囊性增生病或纤维囊性增生病。长期雌激素作用和分泌物滞留的刺激可致导管、腺泡上皮细胞增生、增生上皮细胞
14、向管腔内生长呈乳头状、筛状或实性，部分可发生不典型增生或大汗腺样化生。(三)慢性期因纤维组织增生压迫血管，乳腺小叶呈退行性改变，导管一腺泡系统萎缩、硬化，间质透明变性，存留的导管或腺泡可扩张。常见纤维组织包绕的扩张导管内上皮细胞增生。由于乳腺组织的增生和复旧过程失调，可在病灶中同时存在进行性和退行性变化，纤维组织增生、小叶增生、导管扩张、囊肿形成、上皮细胞增生和间质淋巴细胞浸润等可同时存在，呈现出组织学的多形性改变。四、乳腺增生病与乳腺癌发生的关系研究进展已有的临床、病理和流行病学研究表明，乳腺良性疾病癌变是乳腺癌发生的重要原因之一，其机制尚不清楚。乳腺上皮细胞在致癌剂作用下的癌变过程可能通过
15、启动期、促进期和进展期等不同阶段，发生一次或多次突变，经历一系列变化的过程。其间可能有很多内、外因素促进或干扰癌发生的过程。其中很多机制仍有待进一步阐明。乳腺增生病是最常见的乳腺良性疾病之一，它与乳腺癌的关系一直为人们所重视。早在20世纪60年代以前就有很多学者通过对乳腺癌旁病变共存性研究和临床回顾性调查的结果，提出乳腺囊性增生病与乳腺癌相关。20世纪70年代以后，大量的临床和流行病学研究以普通人群乳腺癌发生率为对照标准，对活检明确的乳腺增生病病人经长期随访研究证实乳腺增生病与乳腺癌发生的关系。其中最重要的文献包括Duppont和Page等1985年在新英格兰医学杂志发表了超过1万例随访17.
16、5年的结果。其结论明确提出：下列病变癌变的机会甚少，如囊肿病、导管扩张、硬化腺病、硬化病及纤维腺瘤变等；活检发现轻度上皮增生症及大汗腺化生，在45岁以下无明显意义;乳腺不典型增生癌发生率较对照组增加4.7倍,如有乳腺癌家族史，乳腺癌发生率增加近10倍。证实了乳腺上皮增生和不典型增生与乳腺癌发生的关系。此后又进一步将活检明确的不同病理形态学病变妇女与同年龄未取乳腺活检妇女比较，以随访10-20年发展成乳腺浸润癌的比率作为危险度。把乳腺囊性增生病按组织学类型分为囊肿、大汗腺化生、腺病、硬化性腺病、炎症、钙化、导管内乳头状瘤和（或）上皮增生，经随访发现非增生性病变，如囊肿、大汗腺化生、腺病、硬化性腺
17、病或炎症等与普通人群比较,乳腺癌发生危险并不增加；有乳腺导管上皮增生无不典型增生者包括一般性、中度增生或旺炽型增生，危险性轻度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的L52倍）；有上皮不典型增生者，包括导管不典型增生和小叶不典型增生，危险性中度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的45倍）；而原位癌包括小叶原位癌和导管原位癌，发生浸润性癌的危险性高度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的810倍）。明确了乳腺良性疾病癌变与不典型增生的关系，其发展过程为正常乳腺上皮细胞般性增生上皮细胞一不典型增生上皮细胞一原位癌一浸润性癌。经过反复研究论证Page等将乳腺增生性病变分为4类：非增生性病变、一般性上皮增生、上皮不典型
18、增生和原位癌。用以指导临床治疗和随访监测。国内很多学者也针对中国人的情况对乳腺增生病癌变开展研究。第三军医大学西南医院对19761996年间614例明显乳腺囊性增生病表现经反复药物治疗后增生性病灶消退不明显者进行手术活检，发现不同程度的不典型增生135例（22%）,早期癌变41例（6.7%）。对原有上皮不典型增生者随访210年后又出现增生性包块而再手术48例，发现不典型增生程度加重13例、癌变14例。发现乳腺增生病局限性增厚不随月经周期改变同时经系统药物治疗不能改善者，40岁以上出现乳腺增生病症状者不典型增生发生率明显增高。将乳腺增生病病理组织学变化分为小叶增生、导管扩张、硬化性腺病、大汗腺样
19、化生、乳腺腺病伴腺瘤样结构形成、小叶内淋巴细胞浸润和导管或腺泡上皮细胞增生七种类型进行分析，仅上皮细胞增生尤其是不典型增生与乳腺癌发生有关，癌变均在HI级不典型增生的基础上发生，其他6种组织学类型中无不典型增生者与早期癌变间无明显关系。随访发现，从第一次手术发现有乳腺上皮不典型增生至再次发现乳房包块或局限性增厚而第二次手术病理证实乳腺上皮不典型增生程度加重为期27年，发现乳腺早期癌变间隔时间为210年。对乳腺导管上皮细胞不典型增生病变的细胞超微结构、受体状态、增殖特点、癌基因产物和肿瘤相关抗原表达的变化等几个方面初步研究提示：不典型增生在一定程度上可以代表癌变的起始和过渡阶段，乳腺上皮不典型增
20、生向癌转变包括了一系列能够辨认的过程，从一般性增生经不典型增生到乳腺癌乳腺上皮细胞发生了一系列变化，包括细胞结构、功能及表型的各种改变。动物乳腺癌及癌前病变模型和临床研究显示乳腺增生病癌变的可能过程是：乳腺在疾病因素和性激素的共同作用下导管或腺泡上皮细胞增生，增生上皮细胞的雌激素受体含量增加。增生性上皮细胞的结构、功能和代谢特点均发生变化，发展成为不典型增生细胞。在促进因素作用下不典型增生逐渐加重最终可发生癌变。不典型增生向乳腺癌发展的过程中可能存在不同的演变过程，不典型增生进一步发展，部分发展成为乳腺癌并保留雌激素受体，成为激素依赖性乳腺癌；部分的发展过程中出现去分化而失去雌激素受体，发展为
21、激素非依赖性乳腺癌。这些改变的基础是细胞核DNA含量的异常及基因改变导致某些癌基因和抑癌基因表达产物增加，其结果使部分异常细胞具有癌变倾向的表型变化不断积累，可能使其在内外促进因素的参与下最终发生癌变。对这些变化的进一步深入研究有助于阐明在部分乳腺癌发生过程中癌前阶段的一些变化规律及其机制。该系列研究得出初步结论是：乳腺癌前阶段上皮不典型增生细胞可检测到部分细胞生物学变化，部分癌前病变发展过程可监测。但是，目前尚未能发现乳腺癌发生过程的基因改变规律。乳腺良性疾病癌变的病因学的最终结果等待突破。乳腺癌的发生是一个复杂过程，临床研究和实验观察所见乳腺不典型增生细胞的细胞生物学和分子生物学改变的多样
22、性反映了乳腺癌发生可能并非以单一的程序发展。为什么组织形态学相同的不典型增生病变经长期随访,仅部分发生癌变？对其中的各种动态变化和体内、外因素影响的作用目前所知甚少。尚缺乏能用于所有乳腺癌前病变临床监测的可靠标志物，均值得进一步深入研究。乳腺癌前病变的治疗研究亦值得重视。2003年版WHO乳腺肿瘤分类为使国际间医学文献统计统一，刊出了肿瘤的国际疾病分类及医学系统命名形态学编码(MorphologycodeofthelnternationaiciassificationofDiSeaseforoncologyandtheSystematiZedNomencIatureofMedicine),简称
23、ICD-O编码。对肿瘤性病变ICD-O编码均标明生物学行为分级：ICD-0的0级为良性；ICD-0的1级为交界性或生物学性质未定；ICD-O的2级为原位癌和上皮内瘤3级；ICD-O的3级为恶性肿瘤。2003年版WHo分类中将乳腺导管内增生性病变分成4型：普通型导管增生；平坦型上皮不典型性增生；导管上皮不典型性增生；导管原位癌。4型病变中，除普通型外，将型统称为导管上皮内瘤（DuctallntraepithelialNeoplasia,简称DIN）o普通型导管上皮增生ICD-0分级为0级；平坦型上皮非典型性增生为DINIA级（导管上皮内瘤1A）；导管上皮不典型性增生为DlNIB级（导管上皮内瘤1
24、B）；导管原位癌1级为DlNlC（导管上皮内瘤1C）；导管原位癌2级为DIN2（导管上皮内瘤2）；导管原位癌3级为DIN3（导管上皮内瘤3）。新版分类同时明确规定，诊断DIN-3时，一定注明传统名称，即小叶原位癌（LCIS）或导管原位癌（DCIS）o而2012年第4版WHO乳腺肿瘤组织学分类将乳腺肿瘤单独归为一本，不再与女性生殖道肿瘤合本，内容更为丰富。在新的版本中，在导管内增生性病变中，去除导管上皮内肿瘤（ductalintraepitheIialneoplasia,DIN）的概念和导管内原位癌，增设柱状上皮病变（Columnarcelllesions,CCD这一新的分类。其中，CCL包括2
25、003年版本的平坦型上皮非典型性增生病变。这些规定和规范具有普遍指导意义，值得临床医生和病理医生重视。五、临床表现病人多为育龄女性，以3040岁发病率较高。初期病变可表现在一个乳房，仅乳房外上象限受累，但常发展成多灶性，半数以上为双侧同时发病。其自然病史较长，一般为数月至数年以上。主要表现为乳房疼痛、压痛、腺体局限性增厚或形成包块。40%60%伴有月经不规则、经期提前、痛经、月经过多或有卵巢囊肿。（一）乳房疼痛多为胀痛或针刺样痛，重者可向腋下及患侧上肢放射,影响工作和生活。早期乳房疼痛是由于结缔组织水肿和分泌物潴留，增加了末端导管和腺泡的压力，刺激神经所致。在进展期，因乳腺小叶增生、囊肿形成及
26、纤维化和硬化性病变挤压神经，在纤维囊性变周围炎性细胞反应刺激神经可产生针刺样疼痛，或因肥大细胞释放组胺等引起疼痛。同时乳房的敏感性增强，触摸、压迫等均可加重疼痛。病变后期疼痛的规律性消失。有10%15%的病人，尽管临床和乳腺X线摄片、B型超声检查等证实有乳腺囊性增生病，但很少或无乳房疼痛，仅以乳房包块就诊，其原因尚不清楚。（二）乳房包块可限于一侧或为双侧，常呈多发性。早期外上象限最常受累，主要表现为乳腺组织增厚，触诊乳腺腺体可呈条索状、斑片状、结节状或团块状等不同改变。部分病人乳房张力增加，整个或部分腺体呈大盘片状，腺体边缘清楚、表面呈细颗粒状或触之厚韧，压痛明显。在月经期后可伴随乳房疼痛的缓
27、解而乳房包块缩小或消失。在进展期乳房可扪及边界不清的条索状或斑片状增厚腺体，部分呈弥散性结节状，大小不一，质韧可推动，与深部和皮肤无粘连。部分出现斑块状或囊性肿块，与乳腺组织无明显界线，而不易与乳腺癌或其他病理性肿块鉴别。(三)乳头溢液部分乳腺囊性增生者有乳头溢液，多为双侧多个乳腺导管溢液，溢液可为水样、黄色浆液样、乳样或呈浑浊状，需与乳腺癌或乳腺导管内乳头状瘤所致的乳头溢液鉴别。后两者多表现为一侧乳腺单个乳管溢液，可伴有乳房包块。乳管镜检查、选择性乳腺导管造影和溢液脱落细胞学检查有助于鉴别诊断。绝经期后乳腺腺体萎缩，逐渐被脂肪组织所代替，多数病人的症状、体征缓解。但部分病人原有的乳腺导管扩张
28、、囊肿和上皮增生等变化未能消失。临床上，40%80%的绝经期后病人因乳腺导管扩张、囊肿、包块或疼痛就诊，此时乳腺导管内上皮细胞增生和不典型增生的比例增加。六、诊断方法评价乳腺增生症的临床诊断尚不统一，虽然国内不同的学术组织曾制定过各种诊断标准，但缺乏广泛认同性和可操作性。目前，临床上一般将女性有明显乳房疼痛、乳房团块样增厚或伴有多导管乳头溢液者诊断为乳腺增生症。辅助检查是进一步明确诊断的手段，乳腺影像学诊断方法均可用于乳腺增生病的诊断，常用的乳腺影像检查方法包括彩色超声检查、乳腺X线铝靶摄片和选择性乳腺导管造影X线检查，对有乳头溢液者还可进行纤维乳管镜检查。乳腺增生病影像学等辅助诊断的目的包括
29、：明确病灶部位、性质和数量，为进一步检查和治疗作指示或参照。评价治疗效果。排除乳腺癌。乳腺超声检查通过显示增生病变区和其他部分的声像差异了解乳房内部变化，尤其对囊性病灶可清楚显示是其独特的优点。为了能够较好显示乳腺不同层次尤其是乳腺腺体内的细微变化，应使用超高频超声仪检查乳腺疾病。乳腺X线钳靶摄片通过对比乳腺组织局部密度和形态改变进行诊断,尤其便于显示乳腺内的微小钙化，但对致密型乳腺X线锯靶摄片的对比性较差。对有乳头溢液者，选择性乳腺导管造影X线检查和乳管镜检查常可做出病因诊断。选择性乳腺导管造影X线检查可显示单个乳腺导管树状结构改变以及导管周围情况，而乳管镜检查可直观检测乳腺导管内的真实情况
30、。既往多用于单个导管的乳头溢液者的检查，但对乳腺增生症有多个导管溢液者乳管造影和乳管镜检查亦有一定诊断价值。其他乳腺辅助检查方法用于乳腺增生症的诊断意义尚不明确。因此，可以根据不同目的选择不同的辅助检查方法。通过不同诊断方法的联合检查综合分析，有利于明确病变的性质及程度，选择治疗和确定需要活检的病人。对乳腺增生症病理形态学诊断仍然是临床诊断的金标准。鉴于目前对乳腺增生症临床表现、影像改变与病理形态学的联系缺乏足够的认识，推荐扩大活检范围，开展相关临床研究，进一步提高对本病的认识和诊断水平。七、治疗方法介绍与评价（一）药物治疗基于前述认识，临床上应针对不同情况对乳腺增生病患者给予有针对性的积极治
31、疗，并密切监测随访，以预防和早期发现乳腺癌。常用药物包括以下几类：1.激素类药物（1）他莫昔芬：具有雌激素样活性，作为雌二醇的竞争剂竞争靶细胞的雌激素受体，从而使雌激素对靶细胞失去作用，而不影响血浆雌激素水平。实验观察发现对乳腺不典型增生细胞生长有抑制作用。临床上应用他莫昔芬对缓解乳腺增生病的症状较其他药物更显著。但因其对子宫等有雌激素受体的器官、组织均有影响，可引起月经紊乱和阴道分泌物增多，应在医生的指导和观察下使用。常用剂量为IOmg,日2次。（2）溟隐亭：是半合成的麦角生物碱衍生物，有多巴胺活性。作用于下丘脑，增加催乳素抑制激素的分泌，抑制催乳素的合成和释放，并可直接作用于垂体前叶，解除
32、催乳素对促性腺激素的作用而促使黄体生成激素的周期性释放等，故有将其用于治疗乳腺增生病。但本药副作用较大，常引起恶心、呕吐等胃肠道症状，严重者可发生体位性低血压。需用时应在专科医生指导下用药。不推荐作为一线治疗药物。(3)雄性激素：既往有利用其对抗雌激素、抑制卵巢功能的作用治疗本病。口服有甲基睾酮，肌内注射有丙酸睾酮。但长期使用可引起女性内分泌紊乱、女性男性化和肝功能损害。因此不推荐该类药物用于治疗乳腺增生病。2 .中药类用于治疗本病的中药成药包括功效为调节冲任、舒肝解郁、活血化瘀、软坚散结、疏经通络、散结止痛等作用的药物。根据病人具体情况选择使用可有一定疗效。3 .维生素类维生素A、B、C、E
33、能保护肝脏及改善肝功能，从而改善雌激素的代谢。另外维A酸是上皮细胞的生长和分化的诱导剂，试验研究证实对预防乳腺癌发生有一定作用。维生素E可防止重要细胞成分过氧化，防止毒性氧化产物生成，对维持上皮细胞的正常功能起重要作用。目前维生素类常用作乳腺增生病治疗的辅助药物。4 .其他药物(1)天冬素片：原由鲜天冬中分析提取，后经人工合成，有效成分为天冬酰胺，临床验证对部分乳腺增生病有治疗作用。常用剂量：O.25g,日二次。(2)碘制剂类：其作用是刺激垂体前叶，产生黄体生成激素以促进卵巢滤泡囊黄体素化，调节和降低雌激素水平。常用药物为10%碘化钾IOnI1,日三次，对乳房疼痛有较好疗效，但对口腔有刺激作用
34、。5 .用药方法及应注意的问题(1)联合用药：乳腺增生病的治疗一般首选中药，可根据病情特点选用单独用药或不同作用机制的药物联合治疗，辅以维生素类药物。应用他莫昔芬需掌握指征，一般用于雌激素水平过高，女性周期明显失调且其他药物治疗无效者，有严重乳腺增生用其他药物治疗增生性病变无改善者，病情反复发作且增生性病变逐渐加重者。因已有资料证实他莫昔芬有预防乳腺癌的作用，因此对40岁以上发病病人、有乳腺癌家族史和其他高危因素、已活检证实有乳腺上皮细胞不典型增生者应首选他莫昔芬，辅以其他药物。(2)长期用药：由于本病发生的基础是激素分泌功能紊乱，而女性每月一个性周期(月经周期)。所使用的各种中西药以调整机体
35、的周期性激素平衡为主要目的之一，希望能同时收到改善症状和组织学变化的效果。最终达到机体自身内分泌的平衡，防止增生性病变的发展。因此用药时间一般应以23个月为一个疗程，连续用药，待症状完全缓解、乳腺增生主要体征消失、辅助检查提示病变好转或消退方可停药。同时病人可因各种原因再度导致女性内分泌系统紊乱而疾病复发，因此所选治疗药物应具有疗效较好、副作用较少，可较长期和反复安全使用者。（二）手术治疗目前根据治疗目的不同，有三种手术。1 .空芯针活检术如前所述，乳腺增生病导管上皮经一般性增生、不典型增生癌变是乳腺癌发生的原因之一。虽然本病实际癌变率不高，但因临床上不能根据症状和体征确定不典型增生和早期癌变
36、，为了进一步提高对本病的认识，提高乳腺不典型增生和早期癌变的诊断，应注重空芯针活检诊断。已有研究证实,乳腺增生病局限性增厚不随月经周期改变同时经系统药物治疗不能改善者，40岁以上出现乳腺增生病症状者，有乳腺癌家族史等易感因素者，辅助检查发现可疑病灶者等情况均是乳腺不典型增生和癌变的高危因素。对这些病人应行影像检查引导下的空芯针活检。空芯针活检方便、快捷，在超声或X线引导下空芯针活检对微小病灶诊断的准确性可明显提高。2 .包块切除术对乳腺增生病有一般药物治疗无效或经治疗其他增生性病变已改善而有孤立的乳腺肿块不消失者，合并有单个乳腺导管的乳头溢液不能除外其他疾病者，更年期以后又出现症状和体征的单个
37、病灶，超声或X线检查有瘤样病灶或不能除外癌变者应予病变区手术切除。对孤立性病灶的手术切除和病理检查有助于简化治疗程序，减少对早期乳腺癌的漏诊和误诊。3 .乳房切除术对活检证实有多灶性11级以上不典型增生者，伴有乳腺导管内乳头状瘤病者和发病早、症状明显、药物治疗效果欠佳同时证实有乳腺癌易感基因(BRCA1/2)突变者应行乳房切除术。目前，乳房切除术是预防此类高危癌前病变的有效方法。经腋窝人路行腔镜皮下乳腺切除加一期假体植入术可在切除病灶的同时恢复女性乳房完美形态，且胸部无切口。对于治疗乳腺癌前病变是一种较好选择。(三)随访观察对乳腺增生病人，尤其是有高危因素的病人，在积极治疗的同时应注重长期随访、定期复查。观察研究疾病复发和病情进展的原因。制定实用有效的方法监测病情变化，警惕乳腺癌发生。
