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1、1,洁净室基础知识培训,2,目的,法规要求公司要求产品质量要求非无菌药品无菌药品非最终灭菌无菌药品最终灭菌无菌药品,3,洁净室,洁净室（区）需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。,4,洁净室,洁净室（区）空气洁净度级别表,5,药品生产环境的空气洁净度级别要求表,目的,6,7,洁净区两大污染微生物粒尘洁净区污染危害防止污染的原则,8,尘粒,尘粒是指悬浮在空气中的固体颗粒。大自然空气含尘量跟地区环境、气候、气象等因素有关，并随着这些因素变化而变化。,典型地区大气含尘量表,9,尘粒,洁净室内尘粒来源外界生产过程最大的尘
2、粒来源-人,10,一般的洁净室内，人是最大的污染源，约占80。主要是人体把外界的尘粒入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。人在自然活动时，人体散发出的热量可形成一股热流，使大于0.3m的微小粒子扩散，扩散量可达到每分钟近千百万粒。粒子中大部分是10300m的皮屑。粒子由衣服、皮肤、头发、嘴巴、鼻腔及化妆品等途径往外散发，粒子污染了洁净室。,11,人体所散发的粒子数（0.3m）,12,微生物,什么是微生物微生物的特点微生物的分布,13,常见的微生物图片,14,微生物,微生物的特点结构简单：生长旺，繁殖快分布广.种类多个体小：适应性强，易变异代谢强，转化快,15,微生物,分类属于原核类的细菌
3、（真细菌和古生菌）、放线菌、蓝细菌、支原体、立克次氏体和衣原体属于真核类的真菌（酵母菌、霉菌和蕈菌）、原生动物和显微藻类属于非细胞类的病毒和亚病毒,16,微生物,细菌一类细胞细而短、结构简单、细胞壁坚韧，以二等分裂方式繁殖的原核微生物，分布广泛。细菌的形态是不完全相同的，一般可归纳为三种类型，1.球菌单独存在时呈球形，菌体直径约0.51.0m。2.杆菌菌体呈杆状或近似杆状。大部分杆菌长约2.03.0m，宽0.51.0m，病原细菌中杆菌的种类最多。3.弧菌和螺菌菌体呈弯曲或螺旋状，只有一个弯曲，呈逗点状为弧菌，如霍乱弧菌；有数个弯曲较为坚韧的为螺菌，如鼠咬热螺菌。,17,葡萄球菌,18,棒状杆菌
4、 大肠杆菌大肠杆菌 放线杆菌,19,弧状菌,20,病毒,病毒是体积最小，结构最简单，没有细胞结构，而只能寄生在其它生物的细胞内，利用宿主细胞的酶系统和营养物质进行生长繁殖的原始生物。病毒的形态多数呈球形，少数呈杆状或砖块状，细菌病毒（噬菌体）多数呈蝌蚪状，平均大小只有0.1m，比细菌约小10倍，最小的病毒只有0.01m，接近蛋白质分子。病毒大多能通过滤菌器，故俗称滤过性病毒。,21,真菌,真菌体积最大，结构比较复杂的微生物。真菌在自然界里广泛存在。真菌对热的抵抗力不强。真菌分单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌通称为酵母菌，菌体呈圆形或卵圆形，平均大小约为5.0m，常以出芽状态存在，出芽是它的繁
5、殖方式；多细胞真菌通称为霉菌，菌体呈丝状，许多菌体相连构成菌丝，菌丝交织成团构成菌丝体，一般宽度为3.01.0m，长度无法计算。,22,面包酵母 啤酒酵母,23,黑曲霉,24,微生物,自然界的分布土壤水空气人,25,微生物,影响微生物生长的主要因素温度-根据细菌对温度要求的不同，可分为嗜冷菌、嗜温菌及嗜热菌氧气-需氧菌、厌氧菌、兼性厌氧菌pH值-大多数细菌最适pH为6.87.4湿度渗透压,26,微生物,药品生产过程中存在的微生物来源空气工艺用水人员物料厂房设备,27,微生物,空气微生物来自灰尘微粒、人的皮肤与衣服，以及谈话、咳嗽、打喷嚏等造成的飞沫。水各类水不管怎样仔细蒸溜或过滤，总会含有一定
6、量的可溶性有机物和盐类。滋生微生物。厂房设备厂房厂房建筑物的内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都可以是微生物寄生存的地方。,28,人凡是人体体表皮肤与外界相通的腔道如口腔、鼻腔、肠道、眼结膜、泌尿生殖道等均存在不同种类的微生物，其中有些微生物可以长期寄居在人的体表、皮肤和黏膜上。,29,微生物,以下举出一些人员污染的途径和方式：人的头发和皮肤手水滴衣着化妆品和珠宝手饰生产过程中人们所引起的混杂和误差,30,微生物,物料原辅料可能将大量的微生物带入到药物制剂中。来源于动物的原料药或辅料（如明胶），有可能被动物病原体所污染；来源于植物的原料药或辅料（如淀粉）则可能被多种细菌、霉菌、酵母菌所污染
7、。包装材料,31,洁净室污染的控制,空气工艺用水人员物料厂房设备,32,洁净室污染的控制,空气中污染的控制为了达到洁净室（区）对空气洁净度级别的要求，必须对空气进行净化处理，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。（*1501）在药品生产中，减少空气中尘粒污染常用的方法：空气洁净技术采用的过滤方法减少空气微生物的方法有：空气洁净技术采用的过滤方法化学消毒方法 采用消毒剂作用于室内空气和物体表面。紫外线照射方法 采用紫外线对室内空气进行照射。,33,过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备之一。空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效。,34,35,净化空调系
8、统是在空气调节系统中加入空气净化设施而成。对进入洁净室（区）的空气进行过滤除尘处理，达到生产工艺要求的空气洁净级别。调节进入洁净室（区）的空气温度、相对湿度。在满足生产工艺条件的前提下，利用循环回风，调节新风比例，合理节省能源，确保并排除洁净室（区）内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。,36,气流组织-为了在药品生产洁净室内达到特定的空气的洁净级别，以限制和减少尘粒对药物、直接接触芗的包装材料、设备、容器、用具的污染而采用的空气流动状态和分布状态。洁净的空气组织形式按气流流动状态有乱流和层流。层流又分垂直层流和水平层流。,37,压差洁净区与室外大气的静压差10Pa 空气洁净级别不同的相邻房
9、间之间的静压差5Pa 规定保持相对负压的相邻房间之间的静压差5Pa 定期监测动态监测,38,工艺用水的污染控制支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。注射用水储存可采用80以上保温或65以上保温循环。与药品直接接触的注射用水采用0.22微米过滤 中国药典收载了纯化水和注射用水的质量标准。对工艺用水进行消毒处理,39,常用的对水消毒的方法，与空气消毒的方法一样，也是化学消毒剂、过滤与紫外线照射3种。化学消毒剂方法膜过滤法 适用于水系统的连续循环处理。紫外线照射法 在水系统中应用紫外线照射消毒，适用于需要特殊处理的水，一般在末端之前。这种方法因处理过的水无臭无味，而优于化学消毒剂方法；因不产生微
10、生物移居滤器的现象，而优于膜滤器。,40,厂房建筑与设备洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。（3205）,41,物料的污染控制进入生产的原辅料必须符合标准。直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器应清洗灭菌。物料进行洁净区的控制,42,人员污染控制人员进出洁
11、净区程序人员在洁净区的活动人员卫生,43,减少人对洁净室的污染,（1）养成良好卫生习惯，勤洗澡、洗头，勤理发、剃胡须，勤剪指甲，勤更衣。（2）严格控制进入洁净室人数，只有洁净室工作人员和经授权人员方可进入，并且进出洁净室要进行登记。（3）进入洁净室的人员，不能患传染病、皮肤病，包括隐性传染病；体表有伤口、感冒、咳嗽、腹泻者不宜进入洁净室。（4）不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。（5）工作前洗干净手，不涂抹化妆品，上岗时不佩戴饰物、手表。,44,（6）洁净室内随时保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品。（7）工作时，不要快速走动，操作的动作
12、要轻、幅度要小，讲话要少、声音要细，避免不必要的走动和动作，不要频繁进出洁净室。（8）行走时，不要穿过层流罩，不可避免时，应离层流罩外一米以外。（9）休息时，若站着，手臂沿身体下垂，不要两臂交叉；若坐着，把手放在膝盖上，不要两臂交叉或双腿交叉。（10）离开工作场地（包括食饭、上厕所），必须脱掉工作服装。,45,消毒,消毒：是指对病原微生物繁殖体的杀灭作用，但不能杀死芽孢等全部微生物。消毒剂：是指用于消毒的化学药品。常用消毒剂 75%乙醇溶液 0.1%新洁尔灭溶液 5%来苏尔溶液,46,消毒,3、影响化学消毒剂作用的因素（）消毒剂的化学结构、浓度、消毒能力，协同作用和拮抗作用，接触时间；微生物的
13、类型、数量和环境；（）微生物的类型、数量和环境；（）溶液的氢离子浓度、表面张力、有机物或其他钝化剂的存在；（）被消毒物表面的性质是光滑还是多孔粗糙等。,47,消毒,4、选择消毒剂原则（）在使用条件下高效、低毒无腐蚀性，无特殊的嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染。（）在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌。（）对大幅度温度变化显示长效稳定性，贮存过程中稳定。（）消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。（5）价格便宜。,48,灭菌,灭菌是指对所有微生物的杀灭作用，包括所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽孢为准。,49,灭菌,
14、2、灭菌的方法基本上分为二大类：物理方法（干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌）和化学方法（气体灭菌、药液灭菌）。下面将分别介绍几种常用的灭菌方法。,50,灭菌,（1）干热灭菌法灭菌条件为160，2小时或180，45分钟。干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热也是制药工业中用于除热原的方法之一。由于在相同的温度下，干热对微生物的杀灭效果远低于饱和蒸汽，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。,51,灭菌,（2）湿热灭菌是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。高压蒸
15、汽灭菌法是最为可靠的灭菌方法，一般为121，20分钟或115，30分钟，使用时需将空气排尽。,52,灭菌,影响湿热灭菌的因素有：细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同。细菌数越少，灭菌时间越短。药物性质与灭菌时间：一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。但考虑到药物的稳定性，应在达到有效灭菌的前题下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽和过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸汽带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低。介质的性质：制剂中含有营养物质，
16、如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。细菌的生存能力也受介质PH值的影响。一般中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌发育。,53,灭菌,（3）紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物方法。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外线进行直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。因此本法适用于照射物体表面之灭菌、无菌室的空气及水的灭菌；不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于玻璃容器中的药物不能用此法灭菌。紫外线对人体照射过久，会发生结膜炎，红斑及皮肤烧灼等现象，故一般在人入室前开启紫
17、外线灯1 2小时，关闭后人才进入洁净室，如果必须在人进去后仍要开紫外线灭菌，则人的皮肤及眼睛应有有效的防护措施。,54,灭菌,用紫外线照射灭时要注意下列问题：紫外线的杀菌力，随使用时间增加而减退，一般使用时间达到额定时间70时应更换紫外线灯管，以保证杀菌效果。国产紫外线灯平均寿命一般为2000h。紫外线的杀菌作用随菌种不同而不同。紫外线照射通常按相对湿度为60的基础设计，室内湿度增加时，照射量应相应增加。紫外线灭菌效果与照射的时间长短有关，这需要通过验证来确定照射时间。紫外线灭菌照射的时间应视空间大小而定，而且距离不能太远，一般为30cm1m左右。,55,灭菌,（4）臭氧熏蒸法臭氧（O3）的熏
18、蒸原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，故称为无污染消毒剂。它不但对各种细菌（包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌等）有极强的杀来灭能力，而且对霉菌也很有效。,56,灭菌,生产臭氧的原料主要是电能和空气，一般通过高频臭氧发生器（电子消毒器）来获得，消毒时,直接将臭氧发生器直于房间中间即可。臭氧熏蒸效果的验证中需确证和校正的臭氧发生器技术指标有：臭氧产量、臭氧浓度和时间定时器，并通过验证检查细菌数来确定消毒时间。,57,灭菌,（5）过滤除菌法 滤过除菌法是用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法，这种机械叫除菌过滤器。主要用于对热不稳定的药物溶液、气体、水的灭菌。繁殖型细菌很少小于1 m的，芽胞大小为0.5 m或更小些。所以，对于以过筛作用滤过的滤器，其孔径大小必须小到足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内。常用除菌滤器有微孔薄膜器，摺叠式纤维素滤棒，一般选用孔径0.22 m。,58,谢谢！,
