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1、甲状腺功能亢进症用药策略进展一、概述甲状腺毒症（thyrotoxicosis,THT）指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism,HYT）,简称甲亢，系指由多种病因引起的甲状腺高功能状态，产生过量甲状腺激素而导致的临床综合征。引起甲状腺功能亢进症的病因包括Graves病、多结节性甲状腺肿伴甲亢（毒性多结节性甲状腺肿）、甲状腺自主性高功能腺瘤、碘甲亢、垂体性甲亢、绒毛膜促性腺激素（HCG）相关性甲亢。其中以GraVeS病最为常见。GraVeS病（也称BaSedoW病、Parry病，以下简
2、称GD）由Parry于1825年首次报告,RobertGraves和VonBasedow分别于1835年和1840年详细报告。GD是甲状腺功能亢进症的最常见病因，占全部甲亢的80%85%西方国家报告本病的患病率为1.1%1.6%,我国学者报告是L2%,女性显著高发女：男为（46）：1,高发年龄为2050岁。（一）GraVeS病的病因与发病机制1.遗传因素GraVeS病有明显的遗传倾向，目前发现它与主要组织相容性复合体（MHC）基因密切相关：白种人与HLA-B8.HLA-DR3DQA1-501相关;非洲人种与HLA-DQ3相关；亚洲人种与HLA-Bw46相关。2.自身免疫Graves病患者的血清
3、中可产生甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，也叫做TSH受体抗体(TSHreceptorantibodies,TRAb),或者TSH结合抑制性免疫球蛋白(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin,TBII)oTRAb存在两种类型，即TSH受体刺激性抗体(TSHRstimulationantibody,TSAb).TSH受体刺激阻断性抗体(TSHRstimulation-blockingantibody,TSBAb)oTSAb能与TSH受体结合，激活腺甘酸环化酶信号通路，可导致甲状腺细胞的增生和甲状腺激素的合成及分泌增加。因此，TSAb为GD的致病性抗体。95%以
4、上未经治疗的GD患者可出现TSAb阳性，母体的TSAb可通过胎盘屏障，导致胎儿或者新生儿甲亢的发生。TSBAb通过与TSH受体结合，占据了TSH所在的位置，使TSH无法与TSH受体结合，因此产生抑制效应，导致甲状腺细胞的萎缩，甲状腺激素产生减少。TSBAb也是自身免疫性甲状腺炎(autoimmunethyroiditis,AIT)导致甲状腺功能减退的重要原因之一。GD和AIT同属于ArrD,50%90%的GD患者也存在针对甲状腺的其他自身性抗体。Graves眼病(Gravesophthalmopathy,GO)为本病的表现之一。其病理基础主要是由于在眶后组织浸润的淋巴细胞分泌细胞因子（干扰素-
5、Y等）刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后的组织中，从而导致突眼症状及眼外肌出现纤维化。（二）GraVeS病的临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和患者年龄等因素相关,具体包括以下几个方面：1.甲状腺毒症的症状（1）高代谢综合征：甲状腺激素分泌增多，可导致交感神经兴奋性增强，新陈代谢加速，患者常常出现疲乏无力、多汗怕热、皮肤潮湿、多食善饥、体重明显下降等症状。（2）精神神经系统：主要表现为多言好动，患者可出现紧张焦虑、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、记忆力减退、手和眼睑的震颤。（3）心血管系统：患者可出现心悸气短、心动过速、第一心音的
6、亢进。收缩压升高、舒张压降低，导致脉压差增大。当合并甲状腺毒症心脏病时，可出现心动过速、心律失常、心脏增大和心力衰竭。常以心房颤动等房性心律失常多见，偶有房室传导阻滞。（4）消化系统：食欲亢进，多食消瘦。老年患者可出现食欲不振、厌食等。由于胃肠的蠕动加快，可出现消化吸收不良、排便次数增多（含较多不消化食物）。重者可出现肝脏变大及肝功能的异常，偶有黄疸。(5)肌肉骨骼系统：主要表现为甲状腺毒症性周期性瘫痪(thyrotoxicperiodicparal一ysis,TPP)oTPP好发于2040岁的亚洲男性，发病诱因有剧烈运动、高糖类饮食、注射胰岛素等，病变主要累及下肢，可出现低钾血症。TPP的病
7、程呈自限性，甲亢控制后可自愈。少数的患者可发生甲亢性肌病，肌无力一般多累及近心端的肩胛和骨盆带肌群。另有约设的GD可伴发重症肌无力，该病与GD同属于自身免疫性疾病。本病可导致患者出现骨质疏松，尿钙、磷及脯氨酸的增多，一般血钙、磷可正常。亦可发生增生性骨膜下骨炎(GraVeS肢端病)，外形似杵状指或肥大型的骨关节病；X线检查在病变区可发现广泛性、对称性骨膜下的新骨形成，形状并不规则，可有多发性肥皂泡样的粗糙突起，呈圆形或梭状，分布于指骨或掌骨部位；与肥大性的肺性骨关节病的区别在于后者的新生骨多：呈线状分布。(6)造血系统：循环血中的淋巴细胞比例增加，单核细胞数量增加，但白细胞总数减少。循环血量并
8、不一定增加，可伴发血小板减少性紫瘢。(7)生殖系统：女性可出现月经减少或闭经。男性可出现阳痿，偶有男性乳腺发育。2 .甲状腺毒症的体征大多数Graves病患者有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性，质地中等(病史较久或食用含碘食物较多者可坚韧)，无压痛。甲状腺上下极可以触及震颤，闻及血管杂音。也有少数病例甲状腺不肿大。结节性甲状腺肿伴甲亢可触及结节性肿大的甲状腺；甲状腺自主性高功能腺瘤可扪及孤立结节。少数病例下肢胫骨前皮肤可见黏液性水肿。3 .甲状腺毒症的眼征一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；单纯性突眼的临床症状包括：(1)轻度突眼：突眼度不超过18mm；(2)
9、 StelIWag征：瞬目减少，炯炯发亮；(3)上睑挛缩，睑裂增宽；(4) VonGraefe征:双眼向下看时,由于上眼睑不能随眼球下落，出现白色巩膜；(5) Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起;(6) MObiUS征：双眼看近物时,眼球辐揍不良。另一类为浸润性突眼，也称为Graves眼病(Gravesophthalmopathy,GO)o病因与眶周组织的自身免疫性炎症反应有关。浸润性突眼较少见，多发于成年患者，预后较差。除上述眼征更明显外，往往伴有眼睑肿胀肥厚,结膜充血水肿。眶内软组织肿胀、增生和眼肌的明显病变使眼球明显突出(有时可达30mm),活动受限。患者诉眼内异物感、眼部
10、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视野缩小及视力下降等。严重者眼球固定，且左右突眼度不等(相差3mm),眼睑闭合不全，角膜外露可形成溃疡或全眼球炎，甚至失明。(三)诊断要点1 .临床甲亢的诊断(1)临床高代谢的症状和体征；(2)甲状腺体征：甲状腺肿和(或)甲状腺结节。少数病例无甲状腺体征；(3)血清激素：TT4、FT4、TT3、FT,增高，TSH降低,一般VO.hnULTo型甲亢时仅有TT3、FT3升高。2 .Graves病的诊断标准(1)临床甲亢的症状和体征；(2)甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)，少数病例可以无甲状腺肿大；(3)血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；(4)眼球突出和其他浸润
11、性眼征；(5)胫前黏液性水肿；(6)甲状腺TSH受体抗体(TRAb或TSAb)阳性。以上标准中，(1)、(2)、(3)项为诊断必备条件，(4)、(5)、(6)项为诊断辅助条件。临床也存在Graves病引起的亚临床甲亢。3 .甲状腺核素静态显像高功能腺瘤或多结节性甲状腺肿伴甲亢除临床有甲亢表现外，触诊甲状腺有单结节或多结节。甲状腺核素静态显像有显著特征，有功能的结节呈“热结节，周围和对侧甲状腺组织受抑制或者不显像。4 .实验室检查血清TSH降低，血清总甲状腺素(totalthyroxine,TT4)、总三碘甲状腺原氨酸(totaltriiodothyronine,TT；)、血清游离三碘甲状腺原氨
12、酸(freetriiodo一thyronine,FT3)和血清游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)均增高,GraVeS病的诊断即可成立。TS-Ab阳性或TR-Ab阳性，可进一步证实本病为自身免疫性甲状腺功能亢进症(GraVeS病)。因Graves病是自身免疫性甲状腺病的一种，所以也可同时出现甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)阳性、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性。少数患者TSH降低，FT4正常，但是FT?增高，可以诊断为T3型甲亢。TT4和TT3由于受到甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingglobulin,TBG)水平的影响，在诊断甲亢中的意义次于FT4和FT3
13、(工摄取率检测：24小时摄取率增加，摄取高峰提前。(I)TTa:甲状腺素(T4)由甲状腺产生，每天产生80100go血清中99.96%的丁4以与蛋白结合的形式存在，其中80%90%与TBG结合TT,测定的是与蛋白结合的激素，所以血清中的量和蛋白与激素结合力的变化都会影响TT4测定的结果。妊娠、雌激素、急性病毒性肝炎、先天性因素等可引起TBG升高，导致TT4的水平增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天性因素等可以引起TBG降低，导致TT4的水平减低。如果排除上述因素，TT4测定较稳定、重复性好，仍然为诊断甲亢的主要指标之一。(2) TT3：人体每天可产生2030口gTT3，20%的三碘甲状腺
14、原氨酸(T3)由甲状腺产生，80%的T；在外周组织由T4转换而来。正常情况下，血清中的T与丁4比值20。甲亢时TTa水平增高，T与丁4的比值也相应增加；T,型甲状腺毒症时仅有TT3的水平增高。(3) FT4、FT3：游离型甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT4仅占T4的0.025%,FT3仅占T3的0.35%,但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的首选指标。但因血中FT4.FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT4、TT3O(4) TSH：血清中TSH浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标之一，目前采用免疫化学发光法(ICMA)测定，
15、成人的正常值为0.34.8mUL0高敏TSH(sensitiveTSH)为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时TSH通常VO.ImU/L。sTSH能有效地诊断亚临床型甲亢，因为后者的甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。(5) 3I摄取率：131摄取率是诊断甲亢的传统方法之一，目前已经被STSH测定技术所代替。131摄取率正常值(盖革计数管测定)为3小时5%25%,24小时20%45%,一般高峰在24小时出现。甲亢时1摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移。本方法要用于甲状腺毒症病因的鉴别诊断：甲亢类型的甲状腺毒症1摄取率增高；非甲亢类型的甲状腺毒症1摄取率减低。(6) TRAb:是鉴别甲亢病因、
16、诊断GD的指标之一。新诊断的GD患者75%96%TRAb阳性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性(TSAb)和抑制性(TSBAb)两种抗体，而检测到的TRAb仅能反映针对TSH受体的自身抗体存在，不能反映这种抗体的功能(7) TSAb：TSAb是诊断GD的重要指标之一。与TRAb相比，TSAb反映的是这种抗体不仅与TSH受体结合，且这种抗体产生了对甲状腺细胞的刺激功能。85%100%的GD新诊断患者TSAb呈阳性，TSAb的平均活性在200%300%o二、治疗原则与用药策略目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法；即抗甲状腺药物(antithyroiddrugs,ATD)即和手术治疗。
17、(一)抗甲状腺药物(ATD)ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率为50%左右,复发率高达50%60%oATD也用于手术和I治疗前的准备阶段。常用的ATD分为硫腺类和咪嗖类两类。硫月尿类包括丙硫氧咯哽（propylthiouracil,PTU）和甲硫氧喀唳等；咪嗖类包括甲疏咪嗖（methimazole,MMI；他巴嗖）和卡比马嗖（carbimazole）等。全疗程一般为L52年或更长，通常分为3个阶段：症状控制期、减量期和维持期。控制期为13个月不等，使用剂量按病情轻重而定，丙基硫氧喀噫（PTU）为150600mgd（他巴嗖15-10mgd）,分3次口服；减量期为24个月，每月
18、减量100nIgd,最后减至维持量50100mg/d（他巴嗖5IOmgd）;维持期持续1年或更长。控制期和减量期应当每4周随访一次，根据临床症状和血清TSH、FT4水平调整ATD的剂量，防止药物性甲状腺功能减退的发生。症状控制期和减量期可以加用左旋甲状腺素（优甲乐）2550gd,它可以预防和治疗由于ATD过量而导致的甲状腺功能减退和甲状腺肿大；对于突眼严重的患者也应当加用左旋甲状腺素，预防突眼加重。ATD的主要副作用是粒细胞减少症（发生率为0.5%）和皮疹（发生率为5%）o用药期间要定期监测白细胞数目，症状控制期每周一次，减量期每24周一次。白细胞低于4X109/L时应当加用升白细胞药物，白细
19、胞低于3X109/L或粒细胞低于1.5109L时应当停用此类药物。在早期，心率过快可酌情用普蔡洛尔（心得安）1020mg,每日3次，待症状好转后停用。（二）放射性碘治疗甲状腺摄取I后，释放出B射线，可破坏甲状腺组织细胞。31治疗甲亢历史悠久，现已成为欧美国家治疗成人甲亢的首选疗法。优点包括：安全简便，费用低廉效益高，总有效率95%左右，临床治愈率在85%以上，复发率低（小于l%）o第1次I治疗后的36个月内，部分患者如病情需要可做第2次治疗。没有增加患者出现甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。没有影响患者的生育能力及增加遗传缺陷的发生率。3I主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，如心脏、肝脏、血
20、液系统等不会造成急性辐射损伤，可安全用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢患者。无下述禁忌证者均可选择放射性碘治疗：年龄小于25岁；妊娠或哺乳妇女；白细胞持续低于3X109/L或中性粒细胞低于1.5109L者；严重突眼；活动性肺结核；有严重心、肝、肾疾病；甲亢危象。放射性碘治疗的剂量通常按每克甲状腺组织给170100微居里（UCi）。具体公式是：31治疗剂量TI剂量X估算的甲状腺重量X（IO0甲状腺24小时摄碘率）。对于重症患者、老年伴心脏病患者、甲状腺肿大显著者（大于IO0g）,在治疗前应当先予ATD治疗，待甲状腺功能控制至正常后再给予放射性碘治疗。本治疗方法的主要并发症是甲状腺功能减退症。一
21、旦发生甲减，即给予左旋甲状腺素替代治疗。(三)代表药物甲亢的主要治疗药物为抗甲状腺药物(ATD)和3I,前者包括丙硫氧咯唳、甲疏咪嗖等。丙硫氧嗑哽/PropyIthiouracil适应证甲亢的内科治疗：适用于病情轻，甲状腺轻、中度肿大的甲亢患者；年龄20岁、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者，不适宜手术或放射性碘治疗者、手术后复发而不适于放射性碘治疗者均宜采用药物治疗，也可作为放射性碘治疗时的辅助治疗。甲状腺危象的治疗：作为辅助治疗以阻断甲状腺素的合成。术前准备：为了减少麻醉和术后合并症，防止术后发生甲状腺危象。注意事项本品可透过胎盘屏障，并引起胎儿甲状腺功能减退及甲状腺
22、肿大，甚至在分娩时造成难产、窒息。因此，对患甲亢的妊娠妇女宜采用最小有效剂量的抗甲状腺药。本品可由乳汁分泌，引起婴儿甲状腺功能减退，在哺乳期间应停止哺乳。小儿用药应根据病情调节用量，老年人尤其肾功能减退者，用药量应减少。甲亢控制后及时减量，用药过程中应加用甲状腺素，避免出现甲状腺功能减退。对硫腺类药过敏者慎用。如出现粒细胞缺乏或肝炎的症状和体征，应停止用药。老年患者发生血液不良反应的危险性增加。若中性粒细胞少于1.5109/L应即停药。禁忌证对本品及其他硫腺类药过敏者禁用。严重肝肾功能损害、严重粒细胞缺乏、结节性甲状腺肿伴甲亢、甲状腺瘤患者禁用。不良反应不良反应多发生在用药初始的2个月。一般不
23、良反应为胃肠道反应、关节痛、头痛、皮肤瘙痒、皮疹、药物热等；血液不良反应为轻度粒细胞减少，严重者有粒细胞缺乏、血小板减少、脉管炎和红斑狼疮样综合征；罕见间质性肺炎、肾炎、黄疸、肝功能损害、免疫功能紊乱等。用法和用量口服用药剂量应个体化，根据病情、治疗反应及甲状腺功能检查结果随时调整。一日剂量分次口服,间隔时间尽可能平均。用于甲状腺功能亢进，成人开始剂量一般为一次100mg,一日3次，一日最大量为600mg0通常发挥作用多在4周以后。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量。每24周减药一次，减至最低有效剂量一日50100mg时维持治疗，总疗程一般为L52年。治疗过程中出现甲状腺功能减退
24、或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素或甲状腺片。儿童开始剂量为日按体重4mgkg,分次口服,维持量酌减。用于甲状腺危象，一日400800mg,分34次服用，疗程不超过1周，作为综合治疗措施之一。甲亢术前准备，一次100mg,一日34次，使甲状腺功能恢复到正常或接近正常，然后加服2周碘剂再进行手术。制剂与规格丙硫氧嗑哽片：50mg;IoOnIg。甲疏咪嗖/Thiamazole适应证注意事项同丙硫氧咯味。用法和用量口服：用于甲亢，成人开始一日30mg,可按病情轻重调节为一日3045mg,一日最大量60mg,一般均分3次口服，但也可一日单次顿服。病情控制后，逐渐减量，一次减量510mgd,维持量为
25、一日515mg,疗程一般为1L5年。用于儿童甲亢，开始时剂量为一日按体重0.4mgkg,最大剂量为30mg,分次口服。维持量约减半或按病情轻重调节。禁忌证对本品过敏者、哺乳期妇女。不良反应常见皮疹、瘙痒、白细胞计数减少；少见严重粒细胞缺乏、血小板减少、凝血因子11和VI降低；可见味觉减退、恶心、呕吐、上腹不适、关节痛、脉管炎、红斑狼疮样综合征。制剂与规格甲疏咪嚏片：5mg;IOmg。碘/Iodine适应证用于甲状腺次全切除的准备、甲状腺危象、严重甲状腺毒症心脏病。注意事项行甲状腺次全切除准备的患者需先服一段时间的硫版类药，使症状基本控制，甲状腺功能正常并减药后，于术前2周再加用碘剂。治疗甲状腺
26、危象，必须同时配合应用硫腺类药。本品可影响甲状腺功能值的测定及核素甲状腺扫描的结果。大量饮水和增加食盐的摄人可加快碘的排泄。长期应用可出现口内铜腥味、喉部烧灼感、鼻炎、皮疹等，停药即可消退。碘主要由肾脏排泄，肾功能受损者慎用。禁忌证对碘有过敏史者、妊娠及哺乳期妇女、婴幼儿。不良反应少数对碘过敏患者，在用药后即刻或几小时后发生血管神经性水肿、上呼吸道黏膜刺激症状，甚至喉头水肿引起窒息。用法和用量口服用于以下治疗:治疗甲状腺危象：在有效应用抗甲状腺药（首选PTU）I2小时后使用碘剂，复方碘溶液（LUgOI液）一次5滴，每6小时一次，或碘化钠1g,溶于500ml液体中静脉滴注1224小时，一般使用3
27、7H停药。甲状腺功能亢进症手术前准备，于术前2周服复方碘口服溶液，一日3次，一次从5滴逐日增加至15滴。制剂与规格复方碘溶液：100ml含碘5g、碘化钾IOgo放射性碘/1适应证25岁以上，Graves甲亢伴甲状腺肿大11度以上；ATD治疗失败或过敏；甲亢手术后复发；甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；甲亢合并白细胞或血小板减少或全血细胞减少；老年甲亢；甲亢合并糖尿病；毒性多结节性甲状腺肿；自主功能性甲状腺结节合并甲亢。此外，本品尚有其他适应证：青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证;甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；浸润性突眼。对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用I治疗
28、甲亢，对进展期患者，可在I治疗前后加用泼尼松。注意事项应用本品有发生甲状腺功能减退的风险。在发生甲减后，可用IJ4替代治疗使患者的甲状腺功能维持正常。由于甲减并发症的发生率较高，在用I治疗前需要患者知情并签字同意。禁忌证对本品过敏者，妊娠及哺乳期妇女。其他治疗药物碳酸锂：可抑制，甲状腺激素分泌，主要用于对于ATD和碘剂都过敏的患者，临时控制甲状腺毒症，剂量一次300500mg,每8小时一次。地塞米松：口服，一次2mg,每6小时一次，可以抑制甲状腺激素分泌和外周组织T转换为T3oPTU.SSKI和地塞米松三者同时给予严重的甲状腺毒症患者，可以使其血清T4的水平在2448小时内恢复正常。B受体阻断
29、剂：作用机制为从受体部位阻断儿茶酚胺的作用，减轻甲状腺毒症的症状；具有抑制外周组织了4转换为T。的作用；通过独立的非肾上腺能受体途径阻断：甲状腺激素对心肌的直接作用；对严重心动过速导致的心功能不全有效。目前使用最广泛的B受体阻断剂是普蔡洛尔,口服，一次2080mg,每68小时一次。哮喘、慢性阻塞性肺病、甲亢女性妊娠患者、心脏传导阻滞、充血性心力衰竭禁用。但是严重心动过速导致的心力衰竭可以使用。（四）手术治疗ATD药物无效，停药后复发，手术治疗前需应用ATD控制甲状腺功能至正常。1 .适应证(I)中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，不愿继续服药但又不伴有严重突眼者，心、肝、肾、肺等严重疾患者，可采用甲状腺次全切除术治疗；(2)甲状腺肿大显著，有压迫症状；(3)胸骨后甲状腺肿；(4)多结节性甲状腺肿伴甲亢。手术治疗的治愈率为95%左右，复发率为0.6%9.8%甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤的发生率为1%左右。2 .禁忌证(1)伴严重GraVeS眼病；(2)合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；(3)妊娠初3个月和第6个月以后。3 .手术方式通常为甲状腺次全切除术，两侧各留下23g甲状腺组织。主要并发症是手术损伤导致甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤，有经验的医生操作时发生率为2%,普通医院条件下的发生率为10%左右。
