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1、肥胖症用药策略进展一、概述肥胖症指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常。体重增加，是常见的营养障碍性疾病，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。肥胖可作为某些疾病的临床表现之一，称为继发性肥胖症。肥胖症与多种疾病如血脂异常、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等有密切关系，因此积极预防和治疗肥胖症极为重要。二、临床表现（1）肥胖症患者可见于任何年龄，其中女性较为多见。一般有进食过多和（或）运动过少或者不足等情况；患者常有肥胖症家族史。（2）轻度的肥胖症多无明显症状；中、重度的肥胖症患者可出现气急、关节痛、肌肉酸痛、体力活动减少及焦虑、忧郁等症状。（3）伴发病或并发症：临床上，肥胖、血脂异常、冠心病、高
2、血压、糖耐量异常或糖尿病等疾病常同时发生，常伴有高胰岛素血症，统称为代谢综合征。目前认为与胰岛素的抵抗相关；同时，肥胖症还可伴发或并发睡眠呼吸暂停、高尿酸/痛风、骨关节炎、胆囊疾病、生殖功能降低及某些恶性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌等）的发病率增高三、诊断要点(一)测量身体的肥胖程度和体内脂肪分布1.体重指数(bodymassindex,BMI)反映身体的肥胖程度指标之一。计算公式：BMI(kgm2)二体重(kg)/身高(m)22 .理想体重(idealbodyweight,IBW)测量身体的肥胖程度指标之一。IBW(kg)二身高(cm)-105或=身高(cm)-1000.9(男性)或0.
3、85(女性)3 .腰围或腰/臀比(waist/hipratio,W/H)可反映体内脂肪分布情况。让患者取直立体位，腰围测量是在腰部肋下缘与骼骨上缘间中点水平,臀围测量是在耻骨联合水平测量臀部最大周径。4 .CT或MRl估计或计算皮下的脂肪厚度或内脏的脂肪量,作为评估体内脂肪分布最准确的方法之一，但一般不作为常规检查项目。5 .其他如身体密度测量法、生物电阻抗测量法测定体脂总量等。(二)诊断与鉴别诊断1.我国成人超重和肥胖界限建议(中国肥胖问题工作组2002)我国成人BM118.523.9为正常范围，18.5为体重过低，224为超重，228为肥胖；男性腰围290cni、女性腰围280Cm可诊断为
4、腹型肥胖。无内分泌疾病或找不出可能引起肥胖的特殊病因的为单纯性肥胖，其占月巴胖症总人数的95%以上。2.鉴别诊断（1）鉴别水潴留性肥胖症。（2）鉴别继发性肥胖症、下丘脑性肥胖、皮质醇增多症和多囊卵巢综合征等。肥胖并发症及伴随病的诊断如糖尿病或糖耐量异常、血脂异常、高血压、冠心病、痛风、胆石症、呼吸睡眠暂停等，应予以诊断以便给予相应的治疗。四、治疗原则与用药策略（一）预防措施强调预防重于治疗。结合患者的实际情况制定合理的减肥目标极为重要，体重过分和（或）迅速下降而不能维持下去往往使患者失去信心。治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或
5、手术治疗。继发性肥胖症应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应的处理。1 .行为治疗通过宣传教育使患者及其家属对肥胖症及其危害性有正确的认识，从而配合治疗、采取健康的生活方式、改变饮食和运动习惯，自觉地长期坚持是肥胖症治疗首位及最重要的措施。教会需要减肥的对象进行自我监测：观察并记录某些行为，如每天记录摄入食物的种类、量和摄入时间，进行了哪些活动，使用哪些药物，改变行为后所得到的结果等，经常测量体重对长期保持适当体重是非常重要的。2 .饮食疗法控制患者的总进食量，需采用低热卡、低脂肪的饮食，避免摄入高糖类的食物。对于肥胖症患者，应制订出其能接受、且可长期坚持的饮食方案，使患者体重逐渐减
6、轻到适当水平，再持之以恒地维持。饮食方案的制订须个体化，所提供的热量需达到一定程度的负平衡。一般所谓的低热量饮食是指6283kJ(1520kcal)/(kgd),极低热量饮食指低于62kJ(15kcal)/(kgd)o极少数需进行极低热量饮食，且不可超过12周。饮食构成合理极为重要，要采用混合的平衡饮食。3 .体力活动和体育锻炼与饮食控制相结合长期坚持体力活动、体育锻炼与饮食控制，可预防肥胖症或使肥胖患者的体重减轻。须进行教育与指导，运动方式和运动量应适合患者的具体情况，有心血管并发症和肺功能不佳的患者须更为慎重。应进行有氧运动，循序渐进。(二)药物治疗对严重肥胖患者可应用药物减轻体重，然后继
7、续维持。但临床上如何更好地应用这类药物仍有待探讨，用药可能产生药物副作用及耐药性,因而选择药物治疗的适应证必须十分慎重，根据患者的个体情况衡量可能得到的益处和潜在的危险(利弊得失)，以作出决定。1 .非中枢作用减重药物(1)作用机制及效应：药物为胃肠道脂肪酶抑制剂。通过胃和小肠腔内胃酯酶和胰脂酶活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是三酰甘油水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，因而不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。奥利司他可使食物中脂肪吸收减少30%,促进能量负平衡从而达到减肥效果。推荐剂量为120mg,每日3次，进餐时服药，不被胃肠道吸收，可见轻度消化
8、系统副作用，如肠胃胀气、大便次数增多和脂肪便等。(2)临床应用与选药策略：因奥利司他本身仅有3%从肠道吸收，几乎无全身副作用，也无心血管方面的副作用。老年人也可安全使用，并能缓解便秘。在用药期间适当补充脂溶性维生素更好。代表药介绍如下：奥利司他/Orlistat适应证适用于肥胖症患者和伴发危险因素(高血压、糖尿病和高脂血症)的超重患者。本品通过减轻体重和维持体重，并结合低热量饮食控制肥胖；还可用于减少在体重降低后的反弹。中国成人超重和肥胖症的体重指数（BMI）的界定需参考相关预防控制指南。在美国，本品适用于BMI30kgm2的肥胖症患者和BMI27kgm2伴发危险因素（高血压、隋尿病和高脂血症
9、）的超重患者。注意事项为保证足够的营养物质摄入，服用本品需考虑补充包含脂溶性维生素在内的复合维生素，并遵从膳食指导。当奥利司他与高脂成分饮食（超过30%的热能来源于脂肪）合用时，发生胃肠道不良反应的可能性会增加。在2型糖尿病患者中，奥利司他在导致体重减轻的同时常常伴随着血糖控制的改善，从而可能需要减少口服降糖药（如磺酰腺类、二甲双胭药物）及胰岛素的剂量。奥利司他与环抱霉素联用时，可造成后者血浆浓度的降低。因此建议联用时应加强对环抱霉素血浆浓度的监测。与抗凝血剂联合口服用药时应对患者进行血凝参数的监测。曾报道在奥利司他与左旋甲状腺素合用时发生甲状腺功能低下，需同时使用两药的患者要监测甲状腺功能变
10、化。有些患者在服用奥利司他后可能会引起尿液中草酸盐增高，因此对患有高草酸尿血症或草酸钙肾结石病史的患者慎用。由于本品体内吸收极微量，肝和（或）肾功能不全者，无需调整剂量。或遵医嘱。禁忌证对奥利司他或制剂中任何一种成分过敏的患者禁用。患慢性吸收不良综合征或胆汁淤积症的患者禁用。器质性肥胖患者（如甲状腺功能减退）禁用。不良反应主要引起胃肠道不良反应，这与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用机制有关。常见不良反应为油性斑点、带便性胃肠排气、大便紧急感、脂（油）性便、脂肪泻、大便次数增多和大便失禁。这些胃肠道不良反应通常是轻度和一过性的，常在治疗早期（前3个月）出现，大部分患者在治疗第二年即显著降低。约50
11、%的胃肠不良反应持续1周，多数不会超过4周。但个别病例也会超过6个月或更长。随膳食中脂肪成分增加，上述不良反应发生率也相应增高。患者应被告知发生胃肠道反应的可能性，以及应如何妥善处理，诸如改善膳食结构，尤其是脂肪含量的控制。低脂膳食可减少发生胃肠道不良反应的可能性，这有助于患者自行检测和调整脂肪摄入量。偶有对奥利司他发生过敏反应的报道。主要的临床表现为瘙痒、皮疹、尊麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛和过敏性反应。极少出现大疱疹、肝转氨酶和碱性磷酸酶升高，以及罕见的严重肝炎和胰腺炎等病例报道。尚未在肝炎、胰腺炎和奥利司他之间建立因果关系。用法用量本品推荐剂量为餐时或餐后一小时内服0.12g（l片）
12、，每日3次。如果有一餐未进食或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。尚无证据表明奥利司他超过每日3次，每次O.12g的剂量能增强疗效。患者应保持摄入热能的30%来自脂肪，以保证营养均衡、低热量的日常饮食。脂肪、隋类和蛋白质的摄入应均衡包含在每日三餐中。由于本品会减少一些脂溶性维生素与B胡萝卜素的摄入，因此患者在服药期间应补充包括脂溶性维生素在内的复合维生素，建议每天服用一次，应在服用奥利司他片之前或之后至少2小时，也可在临睡前服用。需同时使用奥利司他和左旋甲状腺素的患者，建议至少间隔4小时服用。测定粪便中脂肪含量提示奥利司他的药效在给药后2448小时即可体现。停止用药后4872小时粪便中脂肪含量便
13、恢复到治疗前水平。制剂与规格奥利司他片:0.12go奥利司他胶囊:0.12go2 .中枢作用减重药物（1）作用机制及效应：西布曲明（又名B“苯乙胺）为中枢神经作用的肥胖症治疗药物。主要通过其胺类(仲胺和伯胺类)代谢产物而产生作用，其主要机制为抑制下丘脑去B肾上腺素、5羟色胺和多巴胺的再摄取而增强饱食感，减少摄食，降低体重，而对去甲肾上腺素、5羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。同时，还具有产热作用，可能与其间接刺激中枢交感传出神经、激活褐色脂肪组织中的B肾上腺素能受体，导致其中葡萄糖利用增高有关。此外，该类药物及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化酶抑制作用。(2)临床应用与选药策略：
14、老人，尤其老年高血压病或糖尿病患者应慎用，血压偏高者应先采取有效降压措施后方可使用；然而有效减重后有助于降低血压。患有高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常或卒中者不宜使用。36个月可减重Iokg左右，减重效果与剂量有关。剂量为1030mg,每日土次，早餐时服药。本药的副作用包括食欲降低、便秘、口干、失眠、轻至中度血压增高和心率增快等，需给予监测，有心血管并发症者慎用或不用：具体代表药介绍如下：西布曲明/Sibutramine适应证用于饮食控制和运动不能减轻和控制体重的肥胖症治疗。推荐用于体重指数(BMI)30kgm2,或，28kgm2同时伴有其他危险因素如糖尿病、血脂异常等肥胖症患者。注意
15、事项肥胖症的治疗应以饮食控制和运动为基础。库欣综合征及甲状腺功能低下引起的肥胖者应排除在应用本品范围之外。高血压病史的患者应谨慎使用。因可能增加或加重胆结石的形成，故胆石症患者应慎用本品。本品可引起瞳孔扩大，应慎用于闭角型青光眼患者。有癫痫病史的患者应慎用，对于有癫痫发作的患者应停止使用。有可能会影响判断、思维或运动技能。禁忌证接受单胺氧化酶抑制剂治疗的患者。接受其他中枢性食欲抑制药治疗的患者。神经性厌食的患者。对本品成分过敏的患者。血压不能控制或控制不好的高血压患者。有冠心病、心力衰竭、心律失常和卒中的患者。严重肝、肾功能不全的患者。不良反应常见不良反应：口干、厌食、失眠、便秘等。其他发生率
16、21%的不良反应：发热、心率增快、血压升高、呼吸困难以及腹泻、胃肠炎等。本品可以引起肝功能异常，常随进一步的治疗而消，失,有明确的剂量一反应关系。另外还可见肢体痉挛、张力增加、思维异常、癫痫发作、间质性肾炎、月经紊乱、外周性水肿、关节炎、皮肤瘙痒、感觉异常、弱视等反应。用法用量推荐剂量为每天服药1次，一次IOmg,早晨单独服用或与早餐同时服用。如体重减轻不明显，4周后剂量可增加至每天15mg,若患者无法耐受每日IOnlg剂量，可降至每日5mg。不推荐使用每日15mg以上的剂量。制剂与规格西布曲明胶囊：5mg(以Ci2H22CIN-HCl-H20计)。(三)外科手术治疗手术指征：对于极度肥胖(B
17、MI40)而存在严重肥胖并发症(如心、肺功能不全)，经饮食、运动和药物治疗不能控制者，可考虑手术作为辅助治疗的方法。手术治疗前后均需继续接受饮食控制、运动及行为治疗。术后1年内，患者应当随访14次，以评估手术效果，包括体重减轻和保持、营养状况、复发率和生活质量。手术方式主要包括:(1)胃肠道手术：空回肠短路手术、胆管胰腺短路手术、胃短路手术、胃成形术、迷走神经切断术及胃气囊术等，可供选择。手术有效率(指体重降低20%)可达95%,死亡率1%,不少患者可获得长期疗效，术前并发症可不同程度地得到改善或治愈。但手术可能并发吸收不良、贫血、管道狭窄等，有一定的危险性，仅用于重度肥胖、减肥失败又有严重并发症，而这些并发症有可能通过体重减轻而改善。(2)局部去脂术：包括脂肪抽吸术和皮下脂肪切除术等。超声吸脂术是用超声波作用于局部脂肪组织使脂肪乳化,再通过负压吸除乳化液。这种方法的去脂效率低，只能去除皮下脂肪，因而只适合于肥胖症患者局部的脂肪组织；对腹腔内和脏器周围的脂肪组织无效，因而往往只是暂时满足病人对外表的美容要求，对肥胖者造成健康危害却减肥作用较小。
