深部真菌感染高危因素的探讨及诊治对策.ppt

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1、1,深部真菌感染高危因素的探讨及诊治对策,2,前 言,抗真菌的发展已经经历了一条崎岖的道路,达到了令人鼓舞的水平。仅在20年前我们对霉菌和抗真菌还缺乏兴趣和了解。在此后不到十年中，AIDS病就将我们从婴儿尿布疹带入到成人的食道炎和鹅口疮。现在，医生对念珠菌、隐球菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和毛霉菌病这些词不再陌生。,3,真菌作为重要的院内病原菌，尤其在ICU内急剧的发展，已经对危重病医学产生了重大的影响。近年，在ICU中非中性粒细胞减少的患者，真菌感染一直显著上升。,4,真菌与霉菌的概念,即往真菌和霉菌为同一概念，目前统称真菌，霉菌是真菌的一种。,5,真菌是院内感染常见微生物,院内感染的7.

2、5%-15%血液感染的第四位肿瘤病人发病率为8%严重创伤、烧伤病人高达16%病死率达55%-70%,6,美国国立院内感染检测,院内真菌感染增加2倍念珠菌属占ICU分离致病菌第4位外科病人发生率增加最明显,7,念珠菌属在医院血行感染的发病率位于第4位,有25-50%发生在ICU,增加速度最快的(124%)发生于外科病人.,8,124%increase,Nosocomial fungal infection(per 1,000 discharges),9,欧洲重症监护感染流行学会（EPIC）92年一日14个欧洲国家1417个ICU病房10038患者统计,病原菌 发生率（ICU内获得性感染%）肠杆菌

3、科 34.4%金黄色葡萄球菌 30.1%铜绿假单孢 28.7%凝固酶阴性葡萄球菌 19.1%真菌 17.1%,10,ICU中系统性真菌感染明显增加,严重疾病(APACHE II评分高)接受免疫抑制性治疗（抗肿瘤或抗排异化学药物）住ICU时间延长 广谱抗生素 血管内导管介入性治疗 危重病人老龄化,11,死亡率,念珠菌血症死亡率（%）,12,死亡率,诊断48小时内的死亡率（%）,13,住院天数,住院日期（天）,P.0001,14,花 费,美圆（$）,P0.5,15,根据侵犯人体部位，可将真菌分为两大类。浅部真菌-主要侵犯皮肤表层角质层、毛 发和指甲。深部真菌-侵犯皮肤角质层以下、粘膜、深部组织和内

4、脏器官，在一定 条件下可播散引起全身感染。,真菌分类：(导致人类发病),16,真菌分类：(导致人类发病),根据致病性分为：致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子 菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分 支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛 霉菌、放线菌、奴卡菌属等。（毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位,17,按病原菌生长形态特性分类,1霉菌组（molds）：菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌（Aspergillus）、毛霉菌（mucoraceae）即属于此类。2酵母菌（yeasts）：单细胞真菌，呈圆

5、形或卵圆形，隐球菌属（cryptococcus），其中又以新型隐球菌最具有临床意义。3类酵母样菌（yeast-like fungi）：在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。念珠菌属（Candida），其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。,18,按病原菌生长形态特性分类,4双相样菌（dimorphic fungi）：37度试管或组织上生长，呈酵母菌样，22度培养呈菌丝体生长。组织胞浆菌(Histoplasma)、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。,19,流行病学,致病性真菌：多呈地区性流行南北美洲。条件致病性真菌：外界环境（空气、尘埃，土壤）人体（皮肤，口咽，

6、消化道，阴道）医院（医疗器械，未加热食品：饼 干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品）条件致病菌感染呈上升趋势，为继发性感染（呼吸道、皮肤、消化道粘膜损伤）,20,流行病学,流行病学研究表明：在所有的念珠菌感染病例中，约有一半发生在外科ICU。通过DNA分型的方法已证明，这种传播发生在病人传染给病人和医务人员，医护人员再传染给病人。ICU医护人员平均39%携带念珠菌。,21,SICU医护人员手携带念珠菌调查 Rangel-Frausto/NEMIS.CID 1999;29:253,分离菌株比例(%),22,真菌感染的发病机理,目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖

7、致病。发病因素有三个方面,23,1.菌体方面：如白色念珠菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染；其次它在组织内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力。甘露糖也是一种重要的免疫刺激成份,与LPS比较可以产生较少的效力和诱导抗炎性因子,导致较低的炎症介质的释放.,24,新型隐球菌在体外无荚膜，但在人体内很快形成荚膜，荚膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤。皮炎芽生菌和球孢子菌的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。,25,2.机体方面：中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等。3.过敏反应也为另一发病因素，多数真菌病原的抗原

8、经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球孢子菌病的结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的一种表现。,26,发病机制,致病性真菌：进入人体原发感染（如肺）免疫防御功能正常，不出现临床症状隐性感染 真菌量多，免疫功能低下，出现感染：败血症、心内膜炎、尿路、中枢、骨关节、皮下软组织等 条件致病性真菌：不致病，诱发因素作用引起感染 内源性真菌常播散致各个脏器 外源性途径感染部位较局限,27,爆发性感染 有水平传播的可能性。多在实施TPN的ICU。手传播是一种重要途径，,28,危险因素,一、免疫抑制性治疗：免疫抑制剂、皮质类激素、恶性肿瘤病人、器官移植、化疗、放疗,29,在普通ICU病房中念珠菌属所造

9、成的系统性真菌感染占90%在肿瘤病房中曲菌和结合菌纲则相应占优势。,30,美国器官移植真菌感染率,肾移植：0-20%肝移植：4-42%胰腺移植：6-38%心肺移植：10-35%小肠移植：33-53%,31,器官移植的受体统计资料表明:除念珠菌外,其他真菌占37%,其死亡率为43%,曲菌感染的死亡率是67%.上升为重要的致死原因.移植后由56%的真菌感染发生在3个月后,有30%的真菌感染发生在1年后.,32,在肿瘤病人和器官移植受体中真菌感染已经成为感染相关死亡的主要原因,主要是曲菌感染和耐二性霉素B的真菌感染数量在增加,不幸的是,这些问题并没有随着脂质体二性霉素B 出现而解决,深部真菌感染的死

10、亡率仍在大约60-95%.,33,二、免疫抑制性疾病：中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）、,34,中性粒细胞减少症：中性粒细胞计数绝对减少与持续时间是真菌侵入的主要因素，中性粒细胞减少，吞噬作用下降是宿主导致真菌感染的重要部分。中性粒细胞减少合并播散性念珠菌感染的白血病患者，血培养呈阳性结果可能达到50%。,35,在中性粒细胞减少并需要静脉营养支持的病人中,大约有60%发生真菌感染。,36,AIDS患者在抗病毒治疗的同时真菌感染的发病率是20-25%。在许多发展中国家,隐球菌性脑膜炎是仅次于结核病之后第二大最常见的感染.,37,AIDS患者主要感染的真菌：85-90%念珠菌，10-

11、15%隐球菌，1-6%曲霉菌。,38,三、长期使用广谱抗生素：导致胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖。导致宿主粒细胞吞噬功能下降已证实98-100%的真菌血症患者主要致病因素是大量使用广谱抗生素。,39,抗生素使用7天联合使用三种或三种以上抗生素。,40,住在ICU的病人,使用抗生素后平均13.5天泌尿系统发生光滑念珠菌感染。,41,四、体内留置导管：中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管、机械通气，气管切开。,42,放置导管：破坏皮肤屏障的保护作用；损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会。营养液输入会促进念珠菌生长。几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌引起。,43,日本福大医院127例真菌血症

12、,50%以上为肿瘤和血液病患者。89%为中心静脉插管引起。（往往由近平滑念珠菌引起）,44,五、创伤、烧伤、腹部手术、腹部大手术、严重创伤可以降低机体免疫功能.破坏胃肠道粘膜屏障，使真菌容易侵入血循环系统和器官。,45,破坏肠道运动，导致肠道内念珠菌大量繁殖，增加念珠菌血症的发病机会。腹部大手术后3周内约有25%的患者发生念珠菌血症。,46,严重头部外伤心脏手术(人工心脏瓣膜换瓣)胃肠道手术二度或三度烧伤（或烧伤面积50%）,47,六、长期住ICU病人：,病情危重，机体免疫功能下降，多种因素可导致真菌感染。在ICU病房念珠菌是第四位常见的病源菌。,48,目前研究发现：病人平均住院时间为18天,

13、发生念珠菌血症。Joseph S.Selection of patients for empirical antifungal therapy.Presented Focus on Fungal infections II.2001,4.14-16.Washington D.C.U.S.A.Abstracts P2570%的真菌感染病人有多次住院史。,49,Pittet等研究发现：在ICU滞留时间大于10天的29例患者中，有11例继发了念珠菌血症,50,七、免疫功能低下患者：,糖尿病、新生儿、肾衰、血液透析、营养不良、多次输血、腹泻.年龄60岁。,51,糖尿病：多型核细胞及吞噬细胞的吞噬功能降

14、低,免疫功能下降.导致条件致病性真菌感染。几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病。,52,ICU病人，不同念珠菌死亡率没明显差别，年龄是一个独立的预测信号，不管何种真菌，年龄愈大，死亡率愈高。,53,八、高严重程度的评分:APACHE评分,重症急性胰腺炎、伴胃肠功能衰竭。复发性胃肠道穿孔或吻合口瘘者。严重肝功能衰竭。其他。,54,胰腺感染是一组包括厌氧菌在内的混合细菌感染造成，Buggy资料证明，胰腺感染中混合感染达90%。,55,上海瑞金医院SICU统计：,急性肝功能衰竭时真菌感染为常见并发症：真菌感染率：32%其中念珠菌：93.8%曲菌：6.2%死亡率:68.8%合并系统性真菌感染时的症状：昏

15、迷进行性加重，发烧，抗菌素治疗无效，出现肾功能衰竭，外周血中WBC升高,56,胃肠道中栖息着念珠菌，任何穿孔都会发生念珠菌性腹膜炎。念珠菌可存在于胃中，特别是胃中较为碱性的情况下。一般情况下,在腹腔中分离到既有细菌又有念珠菌的情况，目前认为：只有当抗细菌疗法无效时才考虑抗真菌治疗。对于胃或十二指肠穿孔的患者不应使用抗真菌治疗,57,具有高危发生念珠菌性腹膜感染的患者：被忽略的穿孔（穿孔后24小时未接受治疗），病情不稳定，需要第二次腹腔手术的患者，再发性胃或十二指肠穿孔之后.免疫功能受抑制或有医院获得性穿孔的患者，患有肝硬化、胰腺炎患者有腹膜念珠菌病的患者建议使用氟康唑治疗。,58,高危患者在腹

16、腔培养中分离到念珠菌，即使同时还培养出细菌，也需要给与抗真菌治疗。从腹腔引流物中得到阳性结果，不如直接从腹腔穿刺取得标本的阳性结果更有意义。在怀疑有念珠菌腹膜炎时，所有的假体材料如引流管等，都应尽可能的去除。,59,九、真菌寄殖,现认为：在所有高危因素中真菌寄殖是一个非常重要的依据。在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加。,60,通过研究已证明：95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。在没有真菌寄殖的病人中,则很少发生真菌感染。,

17、61,真菌的寄殖、APACHE II评分、胃肠功能、肝功能障碍，TPN，使用广谱抗生素都是导致深部真菌感染发生的重要危险因素。年龄，在ICU住院天数，留置导尿管，其他留置导管，手术，高血糖，及止酸剂相对程度较低。,62,各部位常见的真菌,肺：念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、放线菌、奴卡菌。中枢：念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡菌。消化：念珠菌、放线菌。泌尿生殖：念珠菌、芽生菌。心血管：念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌。眼、耳、鼻：念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌。血管内导管：金葡、表葡、真菌（占14%）导尿管：真菌占22.4%,63,院内常见真菌感染的特点,念珠菌：占真菌感染的

18、80%，白色念珠菌（46%）光滑念珠菌（19%）(顽固性真菌)热带念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）葡萄芽念珠菌（耐AmB）,64,念珠菌感染的特点,早期侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重侵袭性感染，菌血症播 散，侵犯内眼,视力下降,65,院内常见真菌感染的特点,隐球菌：引发脑膜炎、脑膜脑炎 多见于AIDS患者。曲霉菌：一般初期多感染在肺 以后播散至全身.毛霉菌：侵犯血管造成损害 组织坏死倾向。,66,日本九州大学医院血培养,阳性血培养病例 10%为真菌多为念珠菌，新型隐球菌和曲霉菌 在念珠菌血症中白色念珠菌 36%

19、近平滑念珠菌 60%热带念珠菌 4%,67,日本福大医院127例真菌血症,白色念珠菌 38%近平滑念珠菌 29%光滑念珠菌 9%热带念珠菌 9%其他念珠菌 15%毛霉菌 3%提出：真菌血症常引起眼内炎视力障碍定期眼底检查。,68,上海瑞金医院SICU统计：,真菌感染率：26.7%其中白色念珠菌：80%真菌血症：40%,69,西京医院81例老年患者呼吸道分泌物,菌株：病例%白色念珠菌 53 65.34 热带念珠菌 9 11.11 克柔念珠菌 8 9.88 葡萄芽念珠菌 3 3.73 隐球菌 3 3.73 其他 5 6.17,70,我院99-00年培养标本统计结果,1999 2000 总数 790

20、0 7427 真菌 45.56%46.13%白念 66.47%67.58%热带 7.95%18.95%平滑 5.39%4.00%其他 20.17%9.47%,71,2000年SICU真菌占全院真菌比例,占全院真菌比例:7.9%白念 3.3%热带 22.22%平滑 5.5%其他 11.63%,72,近年深部真菌变迁的特点,念珠菌血症 白色念珠菌为主，有下降趋势 其他非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例41%。耐氟康唑、二性霉素B的耐药菌株产生并增加。,73,真菌感染的诊断,定殖（colonization）和侵入性感染（invasive infectio定殖：真菌寄生于

21、人体浅表部位（粘膜、皮肤）。如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹、慢性粘膜、皮肤的真菌感染.侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性或在体液中发现菌丝。如：导管及管尖培养阳性、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液、眼、心内膜、骨、关节、皮肤、肝脾组织中、痰液及尿 液中有菌丝或培养阳性。,74,真菌感染的诊断,念珠菌血症：至少从一个血培养标本中分离出念珠菌属中的任何致病菌种。念珠菌血液传播的标志，患者可能有/没有出现播散性感染。播散性念珠菌病：在多个非邻近器官均发 生念珠菌感染，意味着病原菌通过血液扩散。在多种组织和器官上有微小脓肿形成。即使在具有免疫功能的宿主，播散性念珠菌病也是一种难以治疗的严

22、重感染。,75,诊 断,真菌感染的临床诊断难度大，临床表现不明显，没有特异性发热80%白细胞升高50%一般不立即出现危重病情或感染性休克诊断依靠血培养阳性血培养阴性也可能发生真菌感染,76,诊 断,放射科：CT扫描肝、胆、肺等的表现。临床检验：血常规、尿常规、各种体液的常规检查。实验室检查：1抗体的检测：测抗甘露聚糖抗体(不敏感、不特异)。近年提出测定血 清中半乳甘露聚糖值可能有助于毛霉菌的诊断。（99年旧金山国际会议）2抗原测定：对大多数不敏感、不特异（隐球菌除外）。3PCR技术：目前正在观察。4放射法测定：非特异性，对慢性播散性念珠菌（肝、脾）有益。5改进的血培养：可提高阳性率25-60%

23、70-90%。6活体组织检查：利用荧光显微镜可特异性的显示真菌。,77,临床检测,直接镜检：最简单也是最有用的方法 标本经处理后，在显微镜下直接检查。1为临床快速提供有关诊断与治疗的信息。阳性有真菌存在，可确定属隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌。2.帮助确定真菌的临床意义。反复镜检为大量类似形态真菌排除污染菌；有假菌丝侵入组织证实确为念珠菌感染。3.指导实验室正确采用分离培养方法。发现特殊真菌，普通方法（-）采用特殊的培养方法及培养基。,78,直接镜检结果在诊断中的价值 慎重对待,无菌部位检出真菌 重复检查、临床症状确诊。真菌 80%以上酵母菌，念珠菌属占绝 大多数；念珠菌呼吸道，口腔，肠道，阴

24、道常 居菌群。临床意义结合临床症状分析确定。,79,尿，便，痰涂片中找到真菌的临床意义,菌丝（-）:1）不产菌丝的真菌感染。2）真菌处于 静息状态，患者为带菌者。治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在多少酌情给与经验性治疗。菌丝（+）:1）酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中 形成芽孢连接假菌丝。2）霉菌营养 或繁殖菌丝，为真菌丝（如毛霉菌，曲霉 菌感染）治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌感染。应开始抗真菌治疗。,80,诊 断,未进行过泌尿系统操作,没有留置过尿管的病人,出现明显的念珠菌尿,强烈提示有血源性的肾感染。念珠菌尿患者在进行泌尿生殖道操作之前，也应进行治疗

25、，因为念珠菌血症可能与泌尿道的来源有关，并常发生在泌尿生殖道操作之后.,81,诊 断,在无菌条件下获取的体液，如脑脊液等检测出念珠菌，应考虑到有侵入性感染，可以作为临床上开始治疗真菌的充分依据。,82,尸检发现50%播散性念珠菌病生前血培养阴性，生前诊断5.9%。30%生前未接受抗真菌治疗。深部真菌病的诊断困难，极易误诊。早期治疗则预后改善,诊 断,83,深部真菌的诊断,确诊：1）经活体组织检查或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。2）除尿液或痰液外，在2个单独，正常无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学证据。,84,可疑感染,1）静脉穿刺血培养阳性。2）在任何单一封闭，正常无菌体腔内

26、或器官中真菌培养阳性（如：因感染而开腹探查时，术中的腹腔液体。腹腔脓肿经皮穿刺引流液。腹腔穿刺引流液，胆汁导管引流液培养阳性）。3）血管内导管尖培养真菌菌落15个。4）按CDC定义，深部外科感染坏死部位真菌培养阳性。5）更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性。,85,可能感染,出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据（例如：在痰液、尿液、胆汁等培养时）医师需要根据患者临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。,86,诊 断,播散性念珠菌病的诊断、治疗困难：高危病人的识别（8种病人）早期经验性治疗,87,治 疗,88,药 物 治 疗,常用的抗真菌药物：多 烯 类：两性霉素B、制霉菌素

27、 烯丙胺类：特比萘芬、萘替芬 嘧 啶 类：5氟胞嘧啶 氮 唑 类：咪唑组：咪康唑、酮康唑。三唑组：氟康唑、伊曲康唑.棘白菌素类：卡泊芬净 大蒜素,89,抗真菌药物分类,90,抗真菌药物作用机制分类,91,抗真菌药物作用机制分类,大致可以分为四类 直接作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物，如多烯类，常用的有两性霉素B及其脂质体；影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物，如唑类、烯丙胺类和吗啉类，常用的有伏立康唑等；作用于真菌细胞壁，主要影响几丁质、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物，如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-葡聚糖合成的棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成

28、的日光霉素和多氧霉素等；干扰真菌核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶，可干扰真菌DNA的合成。,92,两性霉素B（amphotericin B,AmB）：,大环内酯多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变真菌死亡。对人体胆固醇也产生毒性作用。抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。适用于各种深部真菌感染，目前仍是治疗深部真菌病的“金标准”。葡萄牙念珠菌无效，皮肤癣菌所致的浅部真菌病无效。,93,两性霉素B（amphotericinB,AmB）：,肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射，脑脊液反复稀释后缓慢注入(浓度0.3mg/ml)。鞘内注射有

29、一定危险.mg/kg 后加大至 0.5mg-1mg/kg/day,2-3天1次，总剂量1.5g-3.0g。透析不能清除此药。,94,不良反应：即刻反应有寒战、恶心、呕吐等，肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据 血肌酐水平调整药物剂量。肝功能损害1/4，低钾40%。此外尚有血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等，,两性霉素B（amphotericin B,AmB）,95,两性霉素B（amphotericin B,AmB）,尽量选远端静脉给药，小剂量开始，同时用退热药，抗组织胺药或输液中加小剂量地塞米松减轻不良反应，注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生，避光防分解。定期查血尿常规和

30、电解质。血压下降应终止用药。,96,瑞士U.ERIKSSON 一组随机、前瞻性的用二性霉素B分别在4h，24h输入对照研究。,结果：副作用（寒战、发热、恶心、肌酐 清除率）24h组明显好于4h组。效果相同。作者指出：24小时连续注入的给药方法毒性可与脂酯型二性霉素B一样。1999年旧金山国际会议,97,脂质型两性霉素B（liposomal amphotericin B）,80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，提高疗效。二性霉素B脂质体（AMB）已进入中国市场。二性霉素B胶状分散体（ABCD）在美国上市。二性霉素B脂质体复合物（ABLD）在美国上市。其价格是普通制剂的10

31、-14倍美国诺克斯维的L.BADDOUR、意大利和西班牙的学者指出：用于肾功能不好或用二性霉素B 疗效不佳的患者。用于一般的外科危重病人，脏器移植的病人。1999年旧金山会议,98,脂质型两性霉素B（liposomal amphotericinB）：,常规剂量：4.55mg/kg/day。13天左右，甚至可达6周。总计量：3000-7400mg。应用治疗肺毛霉菌和真菌感染。伯明翰阿拉巴马大学T.J.WALSH 报告：15mg/kg/day治疗真菌感染，可以被接受。1999年旧金山会议,99,氟 胞 嘧 啶：（flucytosine，fluorocytosine，5-FC）,人工合成抗真菌药酵母

32、菌感染。口服、静脉。易产生耐药性，联合其他抗真菌药物。可穿透血脑屏障，腹膜，关节，支气管等。从肾排泄，血透析可以排除此药2/33/4。多与两性霉素B联合治疗系统性念珠 菌感染，隐球菌性脑膜炎,100,氟康唑（fluconazole,大扶康）,作用机制：抑制真菌细胞主要成分 麦角固醇的合成 抑制真菌过氧化酶真菌细胞内的过氧化物堆积 抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生隐球菌最好。对克柔念珠菌和光滑念珠菌效果差，对曲菌无效。毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期长30小时左右，每日用药一次。80%尿中排出。口服、静脉用药，效价一样。,101,氟康唑（fluconaz

33、ole,大扶康）：,剂量：系统性念珠菌病：400mg/day 严重者：800mg/day 隐球菌性脑膜炎：开始800mg/day，后400mg/day。8周。器官移植，粒细胞减少的血液预防使用，50-150mg/day。严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。治疗剂量：小于400mg/day效果不好。,102,氟康唑（fluconazole,大扶康）使 用 剂 量,国家间和单位间使用剂量是有差别的欧洲：每天400mg，连续是10-14天，日本 200mg/day，血液动力学不稳定的患者400mg/day。美国使用剂量是 400mg/day,103,氟康唑（fluconazole,大扶康）使

34、 用 剂 量,大剂量氟康唑：800mg/day1997年5月国际上报告已超过900例。最大剂量为：2400mg/day，12001600mg/day，使用6个月以上，800mg/day，使用14个月以上。,104,氟康唑（fluconazole,大扶康）使 用 剂 量,Voss报告一例：总剂量为1997克，使用时间长达86个月（平均600-800mg/day 7.17年）,105,氟康唑（fluconazole,大扶康）使 用 剂 量,大剂量氟康唑可诱发中枢神经系统症状：精神紊乱，昏睡和恶梦惊醒。美国FDA所推荐使用剂量：400mg/day，辉瑞公司建议剂量不高于：400mg/day。,106

35、,氟康唑（fluconazole,大扶康）,不良反应：1)偶有肝酶轻度上升，恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹。个别病例中大扶康可能引起严重的肝损伤，甚至是致命的。目前尚无明确的证据证明这和大扶康的每日使用剂量，应用时间，性别，年龄有关，肝损伤一般情况下在停用药物后可以恢复。,107,氟康唑（fluconazole,大扶康）,大扶康应用期间要监测肝功能，临床上考虑肝功能改变，伴有的临床症状和体征与大扶康使用有关，就应停用。有严重心、肝、肾功能不全者慎用此药。,108,氟康唑（fluconazole,大扶康）,2)长期用药或有肾功能不全者用药。肌酐清除率40ml/min 正常用量。肌酐清除率：21-4

36、0ml/min 48小时一次或每日剂量 减半。肌酐清除率：10-20ml/min 3日给药一次或每日给 药1/3量。血透析或腹膜透析可清除此药，每透析一次可以给药一次。,109,二性霉素B 和氟康唑联合应用,感染性休克和器官移植接受者，目的是最大限度的缩短AmB的疗程，降低毒性反应，两者之间是否有拮抗作用，目前尚在研究之中。,110,伊曲康唑（itraconazole）,广谱三唑类，口服效果好；抗菌谱广：白念珠菌、其他念珠菌、新生隐球 菌、青霉和曲霉以及双相型真菌、耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌。分布广，在肝内代谢，从胆汁和尿中排除。在脑脊液中、眼液、唾液中含量较低。,111,卡泊芬净,卡泊芬净（

37、科赛斯）是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，属于(,)葡聚糖合成抑制剂，它具有广谱抗真菌活性。,112,(,)葡聚糖：真菌细胞壁成份 科赛斯以真菌细胞壁为靶位，特异性抑制细胞壁()葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在()葡聚糖，患者对科赛斯的耐受性较好。,113,科赛斯具有广谱抗真菌活性，它对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉菌等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药。,114,目前在中国，已批准科赛斯适用于对其他治疗无效或不能耐

38、受的侵袭性曲霉菌病。美国已经批准了治疗侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症和食道念珠菌及口咽念珠菌病的适应证。,115,常见抗真菌药物的不良反应,116,治 疗 策 略,117,为什麽要预防性治疗？,在器官移植物接受者中念珠菌血症的发病率显著高于一般人群，在一些医疗中心已经超过了50%。,118,预 防 性 治 疗,粒细胞减少的血液病人；骨髓移植;心脏移植；肝脏移植；。SICU内的危重病人不主张进行预防性用药。,119,预防性治疗存在的问题,预防性的滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生。这些酵母菌既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌,120,在临床实践中

39、若有真菌感染高危诱发因素：应警惕深部真菌感染。应多取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、早期进行抗真菌治疗。真菌感染的诊断和病原体的检测技术十分复杂且耗时，因此，一旦怀疑就需行经验治疗。,121,经验性治疗的合理性,（1）念珠菌在高危病人中发病率高。（2）定殖在预测侵袭性感染方面是很重要的。（3）真菌感染的诊断（确诊）有一定困难。（4）延迟治疗可明显增加死亡率。（5）经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相对较高。,122,临床开始早期经验性治疗的情况：,1新的发热（体温正常或已下降）或持续性发热伴白细胞。2除外尿路、肺、实质脏器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌

40、感染。3更换抗生素，疗效不佳。（抗生素种类不影响引起真菌感 染的种类）4高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝。5高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。考虑真菌感染，去除深静脉导管，行血培养及其他部 位培养，酌情给予抗真菌治疗。,123,早期经验性治疗的标准,具备有临床体征，具有多种高危因素，达到经验治疗的标准。,124,经验性治疗用药剂量,根据临床判断真菌感染的可能性和严重程度 氟康唑:150-200mg/day qd 14天怀疑严重感染者：氟康唑:初 期 400mg-800mg/day，2-3天后 400mg/day。qd 14天,125,ICU内念珠菌血症的治疗,高危病人：icu住院时间

41、长；使用广谱抗生素；中心静脉导管；TPN；危重患者。血或无菌部位培养酵母菌阳性（+）培养阴性（-）白色念珠菌 非白色念珠菌 定殖在无菌部位 痰;伤口;尿临床稳定 临床不稳定 中型粒细胞减少 克鲁斯氏念珠菌（克柔念珠菌）氟康唑 二性霉素B 二性霉素B 经验性治疗400氟康唑 14天 氟康唑 400mg/day 800mg/day 14天 combination AmpB/Flu 近平滑念珠菌 氟康唑 800mg/day Thomas F.Patterson:Approaches to Antifungal therapy China september 1999.,126,常见几种情况的处理建议

42、,念珠菌尿症的治疗：FCZ 400mg/day 2-4weeks ICZ 200mg/day 1-2weeks念珠菌血症的治疗：FCZ 400-800mg/day 2-4weeks AmB 2-4weeks,127,常见几种情况的处理建议,侵袭性念珠菌病 脂质型AmB 1-5mg/kg/day.2weeks 后FCZ 400mg/day 11weeks 侵袭性毛、曲霉菌:AmB+5FC AmB 1-1.5mg/kg/day 5FC 3-6g/day(150mg/kg/day),128,念珠菌血症病人中心静脉导管问题,始终存在争议，经常更换导管的花费是极大的，尤其对手术置入的导管更为重要。更换导

43、管对于总的临床结果和对于念珠菌血症缓解作用，尚未设计出针对性试验。,129,念珠菌血症病人中心静脉导管问题,一组试验分析表明：抗真菌的同时早期去除中心静脉导管可使念珠菌血症病人病程从5.5天降至4.2天。另外的报告证实：念珠菌血症病人,在抗真菌治疗的条件下,去除中心静脉导管并不明显改善预后。,130,念珠菌血症病人中心静脉导管问题,目前认为：一次或多次血培养阳性，应更换非手术置入的导管，手术置入的导管应尽力设法除去血液中的念珠菌，而不是马上更换导管。,131,念珠菌血症病人中心静脉导管问题,女性.68岁.心肌梗塞。二尖瓣后瓣腱索断裂，严重心功能不全，血压下降，应用IABP治疗，福乐信、特美力抗

44、感染。IABP用后9天寒战、高烧39度，连续多次，长达3天，取出IABP能导致病人死亡，在没有血培养结果的情况下，经验性使用抗真菌（大扶康）和抗球菌（稳可信），当天体温降至36-37度，目前已经8天，情况良好，正在等待手术(搭桥.换瓣)。,132,念珠菌血症治疗,近年证实：治疗念珠菌血症患者氟康唑与AmB的作用相似，氟康唑已作为治疗念珠菌血症的首选药物。,133,念珠菌血症治疗,美国德克萨斯大学，M.D.安德森癌症中心对癌症合并念珠菌血症病人的一项配对组合实验：（n=90）氟康唑（n=45）200-600mg/day 两性霉素（n=45）48h、第5天、治疗结束后临床疗效、存活率、不良反应。结

45、果：氟康唑：有效率 73%两性霉素：有效率 71%（p=0.78),134,念珠菌血症治疗,不良反应:氟康唑:9%两性霉素:67%(p0.0001)结论：氟康唑对癌症合并念珠菌血症病人疗效满意，耐受性优于两性霉素B。Am J Med 1996；101：170-176,135,面 临 的 挑 战,真菌，尤其是念珠菌感染发生率已成为住院患者血培养中分离到的第4种最常见的致病菌。非白色念珠菌发生率增高，出现既对两性霉素B又对较新型的三唑类药物耐药的念珠菌属。真菌实验室诊断方法不成熟，诊断标准尚未明确，很多医师对深部器官真菌感染的危害也未得到认识。真菌感染增加的速度，远远超过了我们对于诊断、治疗等复杂问题研究的速度。,136,小 结,Twenty Years of Riding the Rocket:When do We Reach the Moon?,137,THANK YOU,