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1、混杂偏倚(confounding bias)与交互作用(interaction),北京大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系 胡永华,1,偏倚：选择偏倚(selection bias)信息偏倚(information bias)混杂偏倚(confounding bias),一、混杂偏倚(confounding bias),2,（一）混杂偏倚的概念：指在流行病学研究中,由于一个或多个潜在的混杂因素（confounding factor)的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病(或事件)之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计，造成混杂（confounding）。,3,混杂因子(confound
2、ing factor，confounder)？研究的暴露因素和研究疾病之外因素（第三因子，外部因素）此外部因素与研究疾病有关（独立相关）并且与研究的暴露因素有关（统计关联）混杂（confounding）若混杂因素在比较的人群组中分布不匀,可以歪曲(掩盖或夸大)因素与疾病之间真正联系。举例研究吸烟与肺癌的关系性别是个外部变量，性别与肺癌有关，性别与吸烟暴露有关。故性别是该研究中的混杂因子。无论是队列研究还是病例对照研究，若性别在比较组中分布不均衡，研究将出现混杂。,4,为明确定义混杂因子：流行病学分析中排除一类外部因子：该因子是暴露导致疾病的中间环节或中间变量。如：吸烟 高血压 心脏病 吸烟 C
3、OPD 肺癌高血压与COPD都不是混杂因子。因为它们为病因链中的因子，也称内部介导因子（Intermediate Factor)。,5,混杂因子(confounding factor，confounder)？研究的暴露因素和研究疾病之外因素（第三因子，外部因素）此因素与研究疾病有关（独立相关，危险因子或保护因子）并且与研究的暴露因素有关（统计关联）该因素不是暴露导致疾病的中间环节或中间变量,6,（二）混杂的特点1、混杂（confounding）的本质是一种效应的混淆。外部因素对疾病的效应与暴露因素对疾病的效应交织 在一起，故无法正确评价暴露因素对疾病的真实关系。2、代理混杂因子（Surroga
4、te Confounders）与混杂因子密切相关，能够引起混杂外部变量称为代理混杂因子。如年龄、文化程度、经济状况等。,7,混杂因素成立与不成立的几种情况,E E E D D D F F F 1 2 3 E E E E D D D D F F F F 4 5 6 7,F（代理混杂）,8,（三）混杂的测量若 cRR=aRR(f)则f无混杂作用,cRR不存在f 的混杂偏倚。若 cRRaRR(f)则f 有混杂作用,cRR存在f 的混杂偏倚。若 cRRaRR(f)正混杂(positive confounding)，亦称阳性混杂，即由于f 的混杂作用，使cRR高估了研究因素与研究疾病之间的联系。若 cR
5、RaRR(f)负混杂(negative confounding)，亦称阳性混杂,即由于f 的混杂作用，使cRR低估了因素与研究疾病之间的联系。,9,（三）混杂的测量若cRR=aRR(f)则f无混杂作用,cRR不存在f 的混杂偏倚。若cRRaRR(f)则f 有混杂作用,cRR存在f 的混杂偏倚。若cRRaRR(f)为正混杂(positive confounding)，亦称阳性混杂，即由于f 的混杂作用，使cRR高估了研究因素与研究疾病之间的联系。若cRRaRR(f)为负混杂(negative confounding)，亦称阳性混杂,即由于f 的混杂作用，使cRR低估了因素与研究疾病之间的联系。,
6、10,（四）混杂的大小及其方向 cRR aRR cOR-aOR混杂偏倚=-or-aRR aORcRR=aRR:无混杂cRR aRR:正混杂(positive confounding)，亦称阳性混杂cRR aRR:负混杂称阴性混杂,cRR低估 了因素与研究疾病之间的联系。,11,(五）混杂的控制（1）设计阶段 限制、随机化、配比 利与弊（2）分析阶段 分层（M-H 法）标准化(直接，间接法)多因素分析（多元回归分析）,12,限制(restriction)针对某个或某些可能的混杂因素，在设计时对研究对象的入选条件予以限制。随机化(randomization)使研究对象以等同的机率被分配在各处理组中
7、，从而使潜在的混杂因素在各组间分布均衡。随机化方法常用于实验性研究，以在临床试验中最常用。随机分配方法分为简单随机分配与分层随机分配。,13,随机化(randomization),使研究对象以等同的机率被分配在各处理组中，从而使潜在的混杂因素在各组间分布均衡。随机化方法常用于实验性研究，以在临床试验中最常用。随机分配方法分为简单随机分配与分层随机分配。,14,配比(Matching),配比指的是对比较组的选择，使其针对一个或多个潜在的混杂因素与指示研究对象相同或接近。配比可在研究对象间逐个配比，此为个体配比，也可是组间的配比，此为频数配比。个体配比与频数配比无本质的不同。在队列研究中，如果设计
8、时进行了配比，就无需在分析时控制配比因素。在病例对照研究中,若配比因素确实是一个混杂因素，将引入了一个极似混杂的选择偏倚。引入的偏倚可通过分层分析进行控制。即：配比本身未直接起到控制混杂的作用，控制混杂是靠分层分析实现的。,15,配比(Matching),在队列研究中，如果设计时进行了配比，就无需在分析时控制配比因素。在病例对照研究中,若配比因素确实是一个混杂因素，将引入了一个极似混杂的选择偏倚。引入的偏倚可通过分层分析进行控制。即：配比本身未直接起到控制混杂的作用，控制混杂是靠分层分析实现的。,16,配比过头（overmatching）,至少有三种类型的配比过头。损害统计效率的配比：如对仅与
9、暴露有关而与疾病无关的变量的配比。损害真实性的配比：如将暴露与疾病之间一个中间变量配比。(例：吸烟、COPD、肺癌)损害费用效益的配比：过多的选择配对条件，使得实施复杂。,17,分层分析,将研究资料按照混杂因素分层若各层间研究因素与疾病之间的联系一致,可用Mantel-Haenszel分层分析方法进行分析得到将该混杂因素调整后的效应估计值若各层间研究因素与疾病之间的差异较大,可采用标化的方法调整。（前提：排除交互作用）,18,M-H法,1959年Mantel和Haenszel首次提出了著名的分层分析法（stratified analysis），以解决肿瘤回顾性研究中的混杂问题。M-H法计算简单
10、，而且即使在每层内的频数较少或资料偶然含有零的情况下，也能比较好的估计效应值。在一般情况下，优先选用M-H法，尤其是在处理四格表资料时。,19,Statistical Analysis,Mantel-Haenszel(M-H)estimatorMantel-Haenszel test statistic,nimi,ti Ni=ni+mi,i=1,K,Mantel N,Haenszel WH Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease.J.Natl.Cancer Inst.19
11、59;22:719-748.,20,队列研究,21,病例对照研究,ORMH=,22,同时患有先天性心脏病和Down氏综合症的病孩与健康对照，母亲在受精之前杀精子剂使用情况分布，按母亲的生产年龄分层*,ORMH=,23,粗的OR=3.50ORMH=3.78混杂偏倚=-=-=-0.07 aOR 3.78负混杂，混杂因子造成低估暴露因素的致病作用。控制混杂后暴露与疾病的关联强度OR值为3.78。,24,多因素分析方法,如果欲控制的混杂因素较多，往往受样本量的影响，分层分析常不适用。在这种情况下,可应用多因素分析方法予以控制,如多元协方差分析，多元Logistic 回归分析等等。,25,（一）背景不同
12、学科、不同学者对交互作用的概念定义存在歧异。毒理学、药理学、生物化学、物理学在同一学科中（如流行病学），交互的概念也常被混混淆。交互作用的概念在流行病学文献中一直有些争议。术语“交互作用”曾经被用作性质截然不同的统计学、生物学和公共卫生学概念。争议的原因主要是人们对这些概念有着不同理解。,二、交互作用(interaction),26,(二)流行病学研究中的交互作用概念指两个或多个因素共同作用与某一事件时，其效应不同于该两个或多个因素单独作用时的和或积，称这些因子间存在交互作用。McMahon 对流行病学交互作用的定义为：“When the incidence rate of disease i
13、n the presence of two or more risk factors differs from the incidence rate expected to the result from their individual effects.”（参考译文：当两个或更多危险因子存在时疾病的发病率不同于它们独立作用时所期望的发病率”。）,27,（三）交互作用的类型三类：统计学交互作用statistical interaction：采用数学模型评价交互作用，虽不涉及生物学机理，但有助于探索病因。生物学交互作用biological interaction：采用生物作用机制模型或抽象生物模
14、型评价交互作用。与生物作用机制有关。公共卫生学交互作用public health interaction：应用统计学模型，多用于公共卫生效果评价。（或称用于评价公共卫生干预效果的统计学交互作用）,28,（三）统计学交互作用的概念统计学交互作用与效应修正(EFFECT MODIFICATION，EM)的概念是一致的。统计学交互作用效应修正（交互因子=效应修正因子）在流行病学中一般所谈的交互作用是指统计学交互作用。交互因子（效应修正因子）：指某种效应的大小依据某些第三因子的值而变化。此第三因子称为交互因子或效应修饰因子(EFFECT MODIFER，EF)。EM不是需控制的偏倚，而是需要努力发现、
15、描述与报告的。,29,（四）统计学交互作用的一般理论1、统计学交互作用的评价与所选定的测量效应指标有关：率差？率比？,率差效应：无交互率比效应:有交互,率差效应：有交互率比效应:无交互,30,年龄是否为交互因子？,31,2.统计学交互作用的评价分析模型有关,X：因素X，X=1：暴露于X因素，X=0：未暴露X因素Z：因素Z，Z=1：暴露于Z因素，Z=0：未暴露Z因素R：效应,R11：同时暴露X与Z时的效应，R10：暴露X与未暴露Z时的效应，R01：暴露Z与未暴露X时的效应，R00：X与Z均未暴露时的效应，,（1）加法模型additive model如果测量的效应为率差，X与Z无交互作用的条件为：
16、R11R01R10R00也可写成 R11R00（R10R00）+（R01R00）如果测量的效应为率比，X与Z无交互作用的条件为：R11R01R10R00，等号两边均除R00，则：R11/R00R01/R00R10/R001也可写成 R11/R001=(R10/R001)(R01/R001),32,（2）乘法模型multiplicative modelX与Z无交互作用的条件为：R11/R01R10/R00等式两边均乘 R01/R00，则 R11/R00=(R10/R00)(R01/R00)（3）判断交互作用必须说明测量效应类型，必须说明所选模型的类型！流行病学病因研究中，多用率比效应。多用乘法模
17、型。公共卫生防治效果评估，多用率差效应。多用加法模型。符合模型条件表明无交互，反之，有交互。,33,3、识别统计学交互作用的一般方法因素之间是否统计学联系？这种联系是否为偏倚所致？分层分析，比较各层间的RR、RD。如果层间RR、RD差别较大（经统计学检验）则可能存在交互作用。一般多元回归多是以乘法模型为基础，对数据要求严格，对结果的解说也存在一定问题。,34,4.分析统计学交互作用时需注意的问题所选择的测量效应是什么？所选择的模型是什么？符合哪个模型就表明不存在相应的交互作用；不符合哪个模型就表明存在相应的交互作用。需要进行显著性检验有统计交互不意味有生物学意义，下结论要慎重。,35,4.混杂
18、因子与效应修正因子的区别概念不同性质不同处理的方法不同,36,概念CF：与所研究的暴露因素和疾病都有联系的外部因子，可以歪曲(掩盖或夸大)暴露因素与疾病之间真正联系。EM：与所研究的暴露因素和疾病都有联系的外部因子，它的存在使得暴露因素和疾病之间的效应发生真实的改变。,性质CF：造成偏倚，影响结果的真实性。EM：是一种真实的效应，与真实性无关。,处理的方法CF：应尽量避免与消除。EM：应尽量去发现，评价。,要求掌握的内容：1、confounding factor？confounding bias?2、控制混杂的主要方法?各种方法的优缺点？3、overmatching?4、interaction?5、effect modifacation?6、混杂因子与效应修正因子的区别？,40,谢谢！,
