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1、,合理应用激素补充治疗,绝经相关激素治疗的术语,激素治疗HT激素替代治疗HRT激素补充治疗HRT雌激素疗法ET雌孕激素联合疗法EPT单纯孕激素疗法PT,绝经是一个在进化中被忽略的问题,从猿到人的进化过程中没有任何一代的寿命长到绝经以后1949年中国人口平均寿命为42岁只有平均寿命70岁以后，绝经才是一个需要解决的问题,人口统计资料（2005）,合计,0.01,2509,810,3319,95+,0.06,0.03,0.09,11040,4785,15825,90-94,0.21,0.12,0.33,36107,20475,56582,85-89,0.53,0.39,0.92,89978,661
2、32,156110,80-84,0.91,0.80,1.71,154487,135684,290171,75-79,1.36,1.32,2.68,230928,224027,454955,70-74,1.64,1.68,3.32,277929,286166,564095,65-69,1.92,2.02,3.93,325791,342519,668310,60-64,2.62,2.72,5.34,445014,462421,907435,55-59,3.62,3.67,7.28,614170,622759,1236929,50-54,女,男,总数,女,男,总数,年龄,百分比,人口数,中国人口统计
3、年鉴（2005）,12.88,中国人口总数 1,300,000,00050岁以上所占比例:12.88%绝经人口约:167,440,000,围绝经期的内分泌变化,垂体激素FSH：波动性升高LH：缺乏LH峰卵巢激素抑制素：首先下降，为卵巢功能衰退的标志孕激素：排卵减少或无排卵，最早缺乏雌激素：波动性下降雄激素：总睾酮基本不变,游离睾酮指数上升,绝经期的本质,卵巢储备下降加速,生殖激素波动性变化,绝经症状逐渐出现,生育能力下降,卵巢功能逐渐动态衰退,月经出血模式改变,慢性疾病危险性上升,血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化,阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩,骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病,40岁,5
4、0岁,绝经,60岁,与年龄、绝经相关的症状和疾病,70岁,HRT的目的和担忧,目的改善更年期症状（抑郁焦虑、潮热出汗、泌尿生殖道萎缩等）、预防骨质疏松希望能预防老年慢性疾病：心血管疾病、老年痴呆担忧发胖子宫内膜癌乳腺癌血栓,合理应用激素补充治疗,规范化应用激素补充治疗治疗窗口期关于慎用情况个体化评估，最大程度减少危险选择适宜的给药途径最低有效剂量选择适宜的孕激素,适应证,HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖萎缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法泌尿生殖道萎缩相关的问题是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症,平均每天
5、潮热发作的次数,10,周,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,5,0.625 mg结合雌激素/天0.45 mg结合雌激素/天安慰剂,雌二醇2 mg/d*雌二醇1 mg/d*安慰剂*,潮热的治疗雌激素与安慰剂,Utian et al.Fertil.Steril.2001;75:1065-1079.Notelovitz et al.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.,A级证据,0.5 1.0 2.0风险比,Cauley JA,et al,Womens Health Initative Inve
6、stigators.JAMA.2003 Oct 1;290(13):1729-38.Womens Health Initiative Steering Committee.JAMA.2004 Apr 14;291(14):1701-1712.,WHI:激素替代治疗的骨折结局,A级证据,Adapted From Dickerson et al.Clin.Pharmacol.Ther.Oct.1979;26:502-507,雌激素对于阴道萎缩症状的改善,A级证据,禁忌证,已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾
7、病（最近6个月内）；严重肝肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症、；脑膜瘤（禁用孕激素）；,初访、随访及管理内容,目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化推荐每年一次进行下列检查询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查辅助检查：盆腔B超；乳房B超或钼靶X线片；血脂及肝功能，骨密度测定可23年进行一次,孕激素,绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予1014天,HT的启用时机各国指南的推荐,中国：在卵巢功能开始衰退并出现相应症状时即可应用亚洲：在绝
8、经过渡期或早期应用受益最大专家：在绝经早期启动HT对疗效更好国际：在绝经过渡期开始HT可以对并发症如骨折、潜在的心脏、大脑疾病提供保护,Window of Opportunity治疗窗口期,不同年龄段绝经前后心血管疾病发生率的比较,年龄（岁）,绝经前,绝经后,心血管疾病发生率（）,Adapted from the Framingham Study,DHEW No 74,1974,HERS：HT与心血管病二级预防,JAMA 1998;280:605,0.40,0.50,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,1.10,1.20,50-59 岁,60-69 岁,70-79 岁,基线年龄,
9、风险比,冠心病(心肌梗死或 冠状动脉性死亡）,冠脉搭桥手术或介入治疗,确诊的心绞痛,急性冠脉综合征,*,*p 0.05,Hsia J et al.Arch Intern Med 2006;166:357-365,WHI 单用雌激素治疗组,预防心血管疾病,雌激素对AS心血管病存在“预防窗口期”,Strong JP等：外伤事故死亡尸检178名妇女30-34岁，冠脉壁70%脂肪条纹45-55岁围绝经期，冠脉硬化进展65岁，冠脉AS斑块为炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等不可逆病变预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展，才是真正的一级预防，应在45-55岁时启用，此时适当ET，可能稳定AS发展HERS、
10、WHI研究对象平均年龄63-67岁，已过了雌激素对CVD的“预防窗口期”，实际为血管水平的二级预防,HRT,附壁血栓,未行HRT治疗,早期HRT治疗,晚期HRT治疗,HRT,3545岁,4555岁,5565岁,65岁,Lobo R.Workshop on HRT,International Menopause Society,Vienna,2 December 2003,雌激素补充在绝经早期的重要意义,Zandi PP,et al.JAMA.2002;288:2123.,Discrete annual hazard,年龄(年),女性未HT应用HT10年男性,1Shaywitz SE,et al
11、.Menopause 2003 Sep-Oct;10(5):420-6.2Woo J,et al.Menopause 2003 Jul-Aug;10(4):352-61.3Phillips SM,Sherwin BB.Psychoneuroendocrinology 1992 Oct;17(5):485-95.4Sherwin BB,Tulandi T.J Clin Endocrinol Metab 1996 Jul;81(7):2545-9.5Grady D,et al.Am J Med 2002 Nov;113(7):543-8.6Binder EF,et al.Maturitas.200
12、1 Apr 20;38(2):137-46.,慎用情况,子宫肌瘤；子宫内膜异位症；子宫内膜增生史；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；系统性红斑狼疮乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。,WHI CEE/MPA 研究：糖尿病发病率,发病率,年,CEE/MPA（例）安慰剂（例）,80147627,78947618,77857403,76757271,74617049,54185049,28422528,1252922,Margolis KL,et al.Diabetologia.2004;47:1175-87.,HR=0.7995%CI=0.670.9
13、3,安慰剂,CEE/MPA,内科疾病,高血压、高血脂和糖尿病雌激素对这些疾病有预防作用治疗需在内科进行SLE：稳定期可常规使用,妇科疾病,子宫肌瘤3cm以下可常规使用符合手术指征需手术治疗3cm以上但无手术指征需加强监测EM：短期内按照有子宫处理，连续联合,HOPE研究中体重的变化,0.625/2.5(n=241),Placebo(n=218),0.45/1.5(n=228),0.625(n=212),0.45(n=231),0.3(n=235),CEE mg/d,CEE/MPA mg/d,Utian WH et al.Obstet Gynecol.2002;99:57S,0.3/1.5(n=
14、213),与基线相比的平均变化,研究结果显示：与安慰剂组比较，CEE体重增加较小,安慰剂,HT子宫内膜的安全性,PEPI子宫内膜活检结果,A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当,JAMA 1996;275:370-375.,安慰剂EEP序贯EP连续N119119118120正常98%38%95%99%单纯增生1%28%3%1%复合增生1%23%2%0%不典型增生0%12%0%0%腺癌1%0%0%0%,HRT的益处和误区,肯定有益更年期症状骨折早期应用有好处，晚期有害治疗窗口心血管事件（CAD）认知/痴呆,体重增加内膜癌危险增加,认知误区,HRT的风险和对策,乳腺癌血栓形成,最低有
15、效剂量选择适宜的给药途径选择适宜的孕激素,Modified from Parkin DM,et al.Int J Cancer.2001 Oct 15;94(2):153-6.,Speroff L.Fourth Annual OHSU Womens Health Conference,Portland,1999,纳入50个以上的临床研究，关于激素治疗和乳腺癌的关系没有一致结论,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,IMS Updated Recommendations
16、 on Postmenopausal Hormone Therapy Climacteric 2007:10:181-194WHO 1998 医学科学国际组织顾问委员会,血管舒缩症状泌尿生殖道萎缩骨质疏松生活质量,乳腺心脏事件认知功能体重血脂血糖子宫内膜,低剂量HRT的优势在哪里？,临床疗效？,安全性？,Source:Utian WH et al.Fertil Steril.2001;75:1065-1079.,CE,CE/MPA,低剂量CEE显著降低潮热发生,(n=27),(n=32),(n=30),(n=28),(n=34),(n=28),(n=29),(n=33),(n=28),在212
17、周，与安慰剂比较存在显著性差异(P.05).在第312周，与安慰剂比较存在显著性差异(P.05),每天潮热发生的平均次数,低剂量CEE显著提高髋骨BMD,CE,CE/MPA,Mean Change From Baseline,%,所有活性药物组与基线比 Po.oo1；所有活性药物组与安慰剂比 Po.oo1;,与基线比较的平均改变（）,Source:Lindsay R et al.JAMA.2002;287:2668-2676.,低剂量CEE仍可升高HDL-C降低LDL-C,20-,*,0.625,0.45,0,2-,4-,6-,8-,10-,12-,14-,16-,18-,Cycle 6,Cy
18、cle 13,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0.625/2.5 mg,0.45/2.5 mg,0.45/1.5 mg,0.3,0.3/1.5 mg,Placebo,CEE（mg）,CEE/MPA,与基线期比较的平均改变百分比,*与基线期比较，p0.05 与安慰剂组比较,p0.05 与单用CEE比较，p0.05,Fertil Steril.2001 Jul;76(1):13-24.,5-,0.625,0.625/2.5 mg,0.45,0.45/2.5 mg,0.45/1.5 mg,0.3/1.5 mg,-15-,-10-,-5-,0-,*,*,*,*,*,*,*,*,*,
19、*,*,*,*,Cycle 13,0.3,Placebo,CEE（mg）,CEE/MPA,Cycle 6,*,治疗组,治疗13周后乳房疼痛的发生率,Fertility and Sterility.2001;75(6):1065-1079.,7%,12%,26%,19%,21%,13%,低剂量CEE对乳腺影响更小,不同给药途径的雌激素,口服戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg）结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg）17雌二醇（芬吗通）经皮用：松奇贴、雌二醇凝胶经阴道：倍美力霜更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净葆丽软膏欧维婷霜,肝脏首过效应,口服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏在
20、肝脏中可被大量灭活口服雌激素的效率大大降低被迫大大增加口服雌激素的用药剂量在肝脏代谢：增加肝脏的负担雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低产生对活化蛋白C的抵抗,Systmes dadministration doestrognes per-et transcutansMauvais-Jarvis E.,Mauvais-Jarvis P.-Rev.Prat.1993.,Vol.43,No 20,pp 2651-2655,时间,第1贴,第2贴,第1贴,第2贴,角质层表皮,在第一贴之后就不再有延迟时间；治疗是持续性的。,延
21、迟时间,接受0.05mg经皮给药系统、1.5 mg和3.0 mg经皮凝胶以及口服2.0 mg雌二醇治疗的绝经后女性的血清E1水平,Pharmacokinetics of percutaneous estradiol:a crossover study using a gel and a transdermal system omparison with oral micronised estradiol Scott,Ross B.,Anderson C.,Archer D.F.Obstetrics&Gynecology,1991,Vol.77,No 5,pp 758-764,血栓形成的风险,E
22、(口服)4.2E(经皮)0.9,给药途径RR,Vallee JP,THM et risque thromboembolique:avantage la voie transdermique at la progestrone naturelle?Medecine,Mai 2007,Vol 3,N5,乳腺癌风险,Mission研究暴露组：2935非暴露组：2321,用药特点：孕激素：排除MPA和炔诺酮雌激素：80%为经皮吸收雌激素,局部雌激素应用,全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状在仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，推荐阴道局部用药症状性阴道萎缩和阴道狭窄癌症治疗如手术、盆腔放疗
23、、化疗等非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症者对有激素依赖性癌症史的妇女，取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择,天然孕激素,结构与孕酮或睾酮相关的合成孕激素,17-羟孕酮,19-去甲基睾酮,醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮,甾烷 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔诺酮(NETA)烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,黄体酮,直接来源于孕酮,孕激素,17 螺甾内酯,地屈孕酮,屈螺酮,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,RR
24、,E+孕酮,E+地屈孕酮,E+美屈孕酮,E+氯地孕酮,E+环丙孕酮,E+普美孕酮,E+诺美孕酮,E+炔诺酮,E+MPA.,*,*,*,*,*,*,*,Fournier A.et al.Breast Cancer Research 2008;107:103-111,E3N-研究:天然孕激素不增加乳腺癌的风险,E 单独,E+孕酮,E+地屈孕酮,E+其他,1.0,1.5,2.0,0.5,差于单用雌激素,优于单用雌激素,RR(95%CI)1.29(1.02-1.65)1.00(0.83-1.22)1.16(0.94-1.43)1.69(1.50-1.91),E3N-研究乳腺癌的结果,Fournier
25、A.et al.Breast Cancer Research 2008;107:103-111,7-甲基异炔诺酮,替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素中国人推荐用法：1.25mg/日,替勃龙与乳腺癌,乳腺癌患者增加乳腺癌的复发不增加患侧和对侧乳腺部位的复发，但增加远处复发非乳腺癌患者：降低侵润性乳腺癌的发生，RR=0.32,N Engl J Med 2008;359:697-708.,钠/水潴留钾排出,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),醛固酮,-增加血浆容量-敏感
26、人群血压升高-水钠潴留相关症状(水肿,腹胀,体重增加,乳房触痛),肾素底物(血管紧张素原),肾上腺,屈螺酮,抗盐皮质激素活性,抗雄激素活性,对抗水钠潴留:体重 经前期症状 肿胀/乳房触痛,阻断雄激素受体:皮脂溢痤疮 多毛,额外临床效益,MPA与屈螺酮对子宫内膜和乳腺不同作用的比较,Christiane Otto,Iris Fuchs,Helga Altmann,et al.Endocrinology 2008,149(8):39523959,几乎所有绝对DF1,所有相对DF1,几乎所有绝对DF1,屈螺酮对乳腺和子宫的作用有很好的分离！,理想的HRT,保护骨骼，缓解绝经相关症状：各种雌孕激素没有
27、区别预防心血管事件和老年痴呆：治疗窗口期（早用）血栓和中风，肝胆疾病：经皮吸收雌激素对乳腺影响小：低剂量雌激素天然孕酮、地屈孕酮屈螺酮？经皮吸收雌激素额外好处：屈螺酮,激素补充治疗方案,治疗方案选择原则,围绝经期：用于调整围绝经早期卵巢衰退过程中出现的月经问题，MPA4-6mg、地屈孕酮10-20mg或微粉化黄体酮200mg，每月10天,治疗方案选择原则,戊酸雌二醇片(补佳乐)12 mg/d结合雌激素0.3mg/d、0.625mg/d有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴,适用于已切除子宫，有雌激素缺乏不需要保护子宫内膜的妇女,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，希望
28、来月经,雌孕激素周期治疗复方制剂雌孕激素周期治疗,周期用药方案,周期复方制剂克龄蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg芬吗通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg雌孕激素周期应用 补佳乐12mg/日，连续2128天 或结合雌激素0.30.625mg/日，连续2128天 有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴 后1014天加用地屈孕酮1020mg/日，或微粒化黄体酮200mg/日，或安宫黄体酮4mg/日,治疗方案选择原则,适用于有子宫，有雌激素缺乏症状，不希望来月经,雌孕激素连续联合治疗复方制剂替勃龙雌孕激素连续联合治疗,连续联合用药方案,复方制剂：安今益：每片含17雌二醇1mg，屈螺酮2mg倍美罗：每片含结合雌激素0.3mg，MPA1.5mg替勃龙：每天1.25mg雌孕激素连续联合治疗雌激素：戊酸雌二醇1mg或结合雌激素0.3mg有血栓形成风险或肝功能异常：经皮吸收雌激素每周一贴孕激素：地屈孕酮5mg或微粒化黄体酮50-100mg或安宫黄体酮2mg/日,谢谢！,
