狼疮性肾炎治疗进展及感染处理.ppt

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1、狼疮性肾炎诊治进展及感染处理复旦大学附属华山医院肾脏科陆福明,2003 ISN/RPS 狼疮性肾炎分型标准,型 微小病变性 LN型 系膜增生性 LN型 局灶性 LN(累及90%肾小球硬化),ISN/RPS:International Society of Nephrology/Renal Pathology Society,肾脏病理评分,活动指数 慢性指数肾小球病变 1.细胞增生 1.肾小球硬化 2.纤维素样坏死、核碎裂 2.纤维性新月体 3.细胞性新月体 4.透明血栓，铁丝圈 5.炎细胞浸润肾小管间质病变 1.单核细胞浸润 1.间质纤维化 2.肾小管萎缩,Austin et al.1983,

2、肾脏病理,转向严重类型时可出现:-尿蛋白突然增多-肾功能进行性恶化,强调重复肾活检,LN的治疗目标,达到肾病的完全缓解 仅81%完全缓解防止肾病复发 1/3复发延缓慢性肾功能损害 10-20%在5-10年后进入ESRD以尽可能小的副反应达到上述目标,（一）LN治疗与病理类型的关系-根据临床表现、病理类型制定方案,LN-II：系膜细胞增生和基质增宽 HE400,LN-II：系膜增宽 Jones400,1、无LN表现，仅免疫血清学检查异常，肾活检呈 I 型 追踪病情变化，不需强有力的激素和免疫抑制剂治疗。有皮肤或关节病变时可给予羟氯喹200400mg/d。2、临床呈轻型（如尿检异常）伴全身轻度表现

3、，病理呈II型 中、小剂量激素（2040mg/d）,LN-III：节段性毛细血管内增生 HE200,LN-III：节段性毛细血管内增生和坏死 MASSON 200,3、III 型伴SLE临床表现：活动病灶较局限 中等剂量强的松 活动度高，临床表现严重 与型相同的方法,LM：新月体,LN-IV：弥漫性毛细血管内增生 HE200,LN-IV：铁丝圈改变 HE400,LN-IV：IF C1q（+）,4、IV 型：活动性：甲强龙+CTX冲击治疗，或 Pred+MMF，或 Pred+CyA（肾功能正常者）如新月体GN，加血浆置换 非活动性：向硬化演变 中小剂量激素,5、III 型和IV 型在活动指数高时

4、分阶段治疗诱导期方案：甲强龙冲击继以pred口服2(每月一次6次)甲强龙冲击继以pred口服+MMF 1.5-2g/d6月维持期方案：Pred 10-15mg/d+MMF0.75-1.5g/d12-18月Pred2(每三月一次至缓解一年),LN-V：免疫复合物在GBM沉积，形成小的空洞 Jones400,LN-V：GBM增厚，GBM上许多空洞 Jones400,LN-V：IF IgG（+）,LN-VI：肾小球球性硬化 MASSON 200,6、V型：有争议 单纯V型多不主张大剂量激素，必要时减量；激素量大小根据肾外狼疮活动情况；V+III型和V+IV型难治，按照III型和IV型治疗。7、VI型

5、：病理以硬化为主，活动指标不显者，勿盲目加大药量。,免疫抑制剂（ISA）的选择 与激素合用 ISA：环磷酰胺（CTX）环孢素A（CsA)硫唑嘌呤（AZA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）Leflunomide(LEF),1、CTX对整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。,静脉剂型：国产CTX 进口CTX（安道生Endoxan）剂量：0.51.0g/m2体表面积(0.61.2/g/次),CTX性腺抑制,性腺功能衰竭可发生于任何使用烷化剂的男性和女

6、性持续性闭经与患者开始CTX治疗时的年龄及所接受的累积剂量有关保护卵巢功能的药物复方口服避孕药（OCPs）促性腺释放激素（GnRH）及其衍生物戈那瑞林,2、硫唑嘌呤（AZA)：1 2 mg/kg/d 口服 常用于SLE、LN的维持治疗肝毒性、骨髓抑制,NIH Regimen,泼尼松 mg/kg/d逐渐减量CTX 2体表面积(每月一次6次）维持：CTX 2体表面积(三月一次 至缓解后一年）或 AZA 2mg/kg/d,Lupus,2007;16(3):212-216,Euro-Lupus Regimen,泼尼松 mg/kg/d逐渐减量CTX 500mg/次（每二周一次6次）继以AZA 2mg/k

7、g/d 维持 随访6年与大剂量CTX冲击组比较，进展至ESRD或肌酐翻倍的比例无差异,Lupus,2007;16(3):212-216,进展至终末期肾病的可能性:LN各治疗方案的比较,CYC=环磷酰胺;AZA=硫唑嘌呤.Steinberg AD,Steinberg SC.Arthritis Rheum.1991;34:945-950.,月,进展至终末期肾病的可能性,0,20,40,60,80,100,220,200,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,静脉CYC+泼尼松,口服CYC+AZA+泼尼松,口服CYC+泼尼松,AZA+泼尼松,泼尼松,3、霉酚酸酯钠（MM

8、F）,吗替麦考酚酯（MMF）脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸（MPA）,LN与MMF,适应症：LN 有肾脏活动病变者弥漫增殖型LN（WHO分型IV型）其他类型（III型和V型）中有活动性病变者合并血管病变如血管炎者效果更好疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻LN 缓解期维持治疗，长达三年耐受性较好,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,140120100806040200,血清C3(mg/dl),0 3 6 9 12,1.51.00.50.0,血肌酐(mg/d

9、l),月,两组病人治疗后的血清C3和血肌酐水平动态变化图,第一组MMF与强的松治疗组第二组CTX与强的松随后改为AZA与强的松治疗组,MMF对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,肾脏科,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,5.04.03.02.01.00.0,血清白蛋白(g/dl),病人数第一组 21 20 20 20 17第二组 21 20 20 17 16,0 3 6 9 12,121086420,月,尿蛋白(g/24hr),两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态

10、变化图,MMF对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,肾脏科,第一组MMF与强的松治疗组第二组CTX与强的松随后改为AZA与强的松治疗组,在12个月MMF与强的松的疗程中:81%完全缓解；14%部分缓解 在12个月末，无一人发生肾功能恶化MMF是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施对病情较严重的患者，MMF的疗效与其它传统方法的疗效相同在本试验中，仅CTX组出现了脱发(19%)、闭经(23%)和死亡(10%)，提示MMF较环磷酰胺更易耐受,*Tak Mao Chan,et al.The England Journal of Medicine Vol 343 No.16 2000;pp1156-62,M

11、MF对弥漫增生型狼疮性肾炎患者的疗效,香港扩展试验,Chan TM,et al，2004 ASN,Chan TM,et al，2004 ASN,香港扩展试验,单中心、随机、开放对照LN维持治疗临床研究试验方案诱导治疗：CTX 0.51.0g/m2，IV/qm57月+激素维持治疗：13 年，均合并糖皮质激素 1.IVC 0.51.0 g/m2，1次/3月 2.AZA 口服 13 mg/kg/d 3.MMF 口服 0.53.0 g/d,Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004,迈阿密试验,Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004,

12、患者累积存活率,Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004,无复发累积存活率,IV CTX 每月冲击诱导缓解率83缓解期IV CTX复发率远高于MMF(43%vs 8)MMF及AZA用于维持治疗比IV CTX住院天数、感染率、闭经、恶心呕吐明显降低维持期用MMF或AZA对预防ESRD同IV CTX同样有效,Contreras et al：NEJM 350(10):971,2004,迈阿密试验,MMF与IVCY重症LN诱导多中心对照研究,多中心，随机，非盲，重症活动性LN诱导治疗MMF组：1.0/天起始，加至3.0/天IVCY组：0.51.0/月/m2如12周时未

13、达到30改善，交叉至另一组24周随访,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,患者一般情况,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,临床缓解率（MMF vs IVC）,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,副作用,感染率相同，但重度感染均发生在IVC组IVC组 3 例死亡胃肠道反应：MMF 14，IVC 21早期撤换：MMF 6，IVC 10完成治疗（24W时）：MMF 52/66，IVC 38/

14、64 P=0.017,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,对照研究结论,MMF与标准IVCY方案相比：对重症LN诱导缓解更为有效MMF重症感染率更少，依从性及耐受性更好,Ginzler EM,et al New Engl J Med 2005,353(21):2219-28,Ginzler EM,Appel GB.ACR 2007 Update on Treatment Advances for Systemic Lupus Erythematosus,Aspreva Lupus Management Study(ALMS)

15、III期国际多中心临床研究,入选标准：12-75岁，LN(Class III-V)治疗方案 诱导期24周（open-label）：已结束 MMF（3g/d）或 IV CYC(0.5-1.0 g/m2)合并激素(0.75-1 mg/kg/d逐渐减量）维持期144周（double-blind,placebo-controlled）：进行中 MMF（2g/d）或 AZA(2mg/kg/d)合并小剂量激素（10mg/d),Aspreva Lupus Management Study(ALMS)III期国际多中心临床研究,共入组370例：MMF组和CTX组各185例147 例白种人（39.7%）123

16、例亚洲人（33.2%）100 例其他人种（27%）主要为非洲人或混血人种 诱导期结果：MMF组 vs CTX组缓解率：白种人和亚洲人两组无差异 其他人种MMF组缓解率高（60.4%vs 38.5%,P=0.033）不良反应：MMF组发生感染、不良事件、死亡略多，但两组无统计学差异,Ginzler EM,Appel GB.ACR 2007 Update on Treatment Advances for Systemic Lupus Erythematosus,MMF与CTX冲击疗法在狼疮性肾炎诱导治疗中的对照研究,陆福明等，第二军医大学学报，2002，23（6）：652-655,临床疗效（24

17、周）,MMF组 CTX组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SLE-DAI 18.40 8.00 19.40 10.10蛋白尿（g/d）3.50 0.74 4.95 2.38*血清Alb（g/L）27.44 35.50 26.47 33.65*p0.05,陆福明等，第二军医大学学报，2002，23（6）：652-655,副作用,陆福明等，第二军医大学学报，2002，23（6）：652-655,MMF对LN病人 肾内-SMA影响,匡鼎伟 陆福明等，肾脏病与透析移植杂志，2001，10（1）：13-17，,P0.05,n=9,1.691.17,0.990.63,1.840.68,1.830.53,MM

18、F对LN病人肾内TGF-1影响,匡鼎伟 陆福明等，肾脏病与透析移植杂志，2001，10（1）：13-17,n=9,1.510.70,1.070.54,1.670.56,1.020.43,吗替麦考酚酯(MMF)对213例 活动性狼疮性肾炎诱导治疗前瞻性、多中心、开放研究,陆福明 代表MMF对活动性狼疮性肾炎诱导治疗临床研究协作组,8,省市数=16，中心数=32，N=213,参加中心及负责人,病例选择,入选标准-肾活检证实的活动性的III、IV、V型LN-复发或初发患者-传统治疗效果不佳者-尿蛋白1.0g/24h。,排除标准-妊娠-重度肾功能不全的LN患者（Scr5mg/dl）-有危急生命的并发症

19、（如未控制的严重感染，狼疮脑病，恶性高血压等）,治疗方案,MMF的剂量为1.5g/d（体重50kg）或1.0g/d(体重70kg 2g/d有不良反应不能耐受者，可减量，但至少是1.0g/d。治疗时间至少为24周激素用量0.8mg/Kg/d。按常规逐步减量。,重复肾活检,25例病人在24周重复肾活检同一名病理医生进行病理分型及评分,狼疮性肾炎缓解标准,完全缓解定义24小时尿蛋白小于0.3g尿沉渣正常正常血清白蛋白浓度肾功能改善或保持稳定(血肌酐或肌酐清除率的恶化不超过基线水平的15)部分缓解定义肾功能稳定或改善伴蛋白尿降低50以上24小时尿蛋白在0.32.9g范围内白蛋白大于30g/L未缓解：未

20、达到上述标准者，为未缓解,一般资料,总共213例。其中男30例，女183例 所有病例均经肾活检病理证实。平均年龄：29.711.2初治病例：166例复治病例：47例（41 CTX,4 AZA,1 CsA)病程为3月-10年，平均约为2年，肾病综合症：152例。血肌酐133umol/L：45例,病理类型,III 例：42例IV型例：123例V+III：21例 V+IV：27 例AI 6.913.33 CI 1.91.2,主要终点：24周时狼疮性肾炎缓解率,（N=213）,影响缓解的因素,影响缓解的因素,升高的基线水平SCr OR 1.007P 值 0.001,病理分型(V+III or V+IV

21、)2.967 0.001,Logistic回归分析显示仅有以下两项独立危险因素,不同病理类型LN缓解率（24周）,病例数 缓解率+和+48 66.7%(32/48)*III型 和 IV型 165 87.3%(144/165)*P=0.002,V型狼疮分析,V型狼疮分析,ACEI/ARB的影响,重复肾活检,25例AI：2.841.57 vs 8.203.70,P0.001CI：1.601.45 vs 1.521.23,NS病理转型：21例。9，5，1，+1，+2未转型：4例。2，、各 1,不良反应,conclusion,MMF combined with prednisoloneis effec

22、tive and well tolerated as induction treatment for patientswith active lupus nephritisand for controlling SLE systemic activity.,生物性免疫抑制剂的应用前景,抗CD20单抗(利妥昔单抗Rituximab)抗共刺激因子治疗BLyS(B细胞刺激因子)人源化单抗 Belimumab BAFF(B细胞活化因子)CTLA-4Ig(细胞毒性T淋巴细胞抗原4Ig,abatacept):抑制B7旁路细胞因子抗体 有争议、研究中TNF抗体 Il-6、Il-10和Il-18抗体,Drug

23、,2006;66:1933-1948,Rituximab抗CD20单克隆抗体FDA批准用于治疗复发性或难治性CD20+的B细胞性非何杰金氏淋巴瘤在欧洲其与CHOP联合应用是治疗CD20+的B细胞性非何杰金氏淋巴瘤的首选方案鼠/人单克隆抗体有较长的血清半衰期 Rituximab alone t1/2=458 hours Rituximab+CTX t1/2=515 hours,Davies B,Shaw T.Presented at EULAR 2004.Maloney DG,et al.J Clin Oncol.1997;15(10):3266,Rituxan治疗SLE的初步研究结果,7项开放

24、性研究，共103例SLE患者接受Rituxan治疗治疗方案：6项为Rituxan 375mg/m2/周4次 1项为Rituxan 1000mg2次 其中4项研究中Rituxan 联合CTX治疗采用有效监测指标发现临床改善明显（尤其是皮肤粘膜和骨骼肌肉症状）在血清学变化不明显时，即可见临床症状改善,Belimumab,B淋巴细胞刺激因子促进B细胞生长分化美国II期临床试验belimumab治疗组(n=336)，对照组(n=133)接受3次不同剂量静脉用belimumab 疗效无剂量依赖性治疗组Ig,抗ds-DNA,抗Sm,抗RNP在52w,128w显著降低治疗组C3,C4在52,76,96,12

25、8w显著升高两组的感染、肿瘤等不良反应无显著差异,ACR 2007 Update on Treatment Advances for Systemic Lupus Erythematosus,小 结,LN的病理类型有助于制定治疗方案和判断预后合理地选择免疫抑制剂，尽可能减少不良反应 需开展大样本随机对照研究和长期随访研究，对新型免疫抑制剂进行疗效及安全性评价,感染并发症,感染是LN常见并发症之一发生率1639导致LN患者死亡及病情进展的重要因素死亡SLE病人中2530由感染所致,Lupus,2006;15(9):584-589Rheumatology(Oxford),2008;47(9):13

26、52-1357,感染主要机制,先天因素和免疫缺陷补体缺乏、Fc及GM-CSF增高等激素和免疫抑制剂应用 免疫低下免疫抑制治疗后3月左右是严重感染高发期尿中丢失大量免疫蛋白和补体成分等,常见感染部位,呼吸道：肺部泌尿道皮肤菌血症或败血症,致病原,细菌：金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、粪肠球菌、肺炎克雷白杆菌，结核杆菌等真菌：白色念珠菌、酵母菌、曲霉菌等病毒：带状疱疹病毒、CMV、EBV、HBV、HIV等寄生虫：卡氏肺孢子虫等,SLE与死亡,两个死亡高峰：“早期”由于疾病活动、原发病加重和感染所致“晚期”与冠状动脉疾病有关,Am J Epidemiol 1997;145:408-415,SL

27、E死亡原因的变化趋势,移植后CMV感染的危险因素,肾移植后感染CMV的危险因素包括 1 抗淋巴细胞治疗 2 大剂量MMF 3 使用MMF和FK506方案的同时 未予抗病毒预防治疗,Am J Health-Syst PharmVol 60 Dec 1,2003 Suppl 8 s5-s8,定义,CMV(巨细胞病毒感染)感染：定义为新近出现CMV-IgM抗体或原CMV-IgG抗体滴度升高4倍以上或原CMV-IgG抗体阴转阳，或血液中CMV-DNA阳性 CMV病：定义为有上述CMV感染情况合并出现临床症状，包括发热或白细胞总数小于4109/L，或血小板计数小于100109/L，或出现肺炎、肝脏损害（

28、GPT较正常值升高2倍以上），消化道症状、视网膜炎等,The prophylactic approach：systematic administration of an antiviral drug to all patients at higher risk for CMV infection.The preemptive approach：periodic monitoring of patients for development of CMV viremia(based on detection by culture,pp65 antigen pp65,or polymerase ch

29、ain reaction PCR)and therapeutic intervention when the virus is detected.,CMV与免疫性肾病,免疫性肾病 大剂量 MMF/MMF+FK506 CMV感染 人肾存活率？/,CMV病的预防,药物的选择包括阿昔洛韦和更昔洛韦，目前以更昔洛韦为主预防性治疗包括：the prophylactic approach the preemptive approach,移植后CMV感染的预防,术后静滴更昔洛韦 5mg/kg/d 30天 对术后CMV感染率及发病率的下降无明显作用 但可显著缩短CMV发病后的临床症状缓解时间 肾移植术后CMV

30、感染的预防可能需要 更长疗程的抗病毒治疗,张明，陆福明等.中国器官移植杂志；2006;27(8):452-455,P0.05,CMV病临床缓解时间,更昔洛韦预防肾移植术后巨细胞病毒感染的前瞻性随机对照研究,移植后抗CMV病的国外研究,Annals of internal Medicine;2005;12:870-880,两种预防方式对CMV病的影响,Annals of internal Medicine;2005;12:870-880,两种预防方式对CMV病的影响（续）,Annals of internal Medicine;2005;12:870-880,预防性治疗对移植后CMV病死亡率影响

31、,更昔洛韦,更昔洛韦是合成的核苷类抗病毒药物在体内外均可抑制疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹病毒，EB病毒，巨细胞病毒等,更昔洛韦作用机制,更昔洛韦进入宿主细胞后主要由敏感病毒诱导的一种或多种细胞激酶磷酸化为更昔洛韦三磷酸两种方式抑制病毒复制：（1）竞争性抑制病毒DNA聚合酶（2）直接渗入病毒DNA，终止病毒 DNA链延长,长疗程口服更昔洛韦预防肾移植后CMV病对照研究,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),目的:研究长疗程口服更昔洛韦预防肾 移植术后CMV病的有效性及安 全性方法:单中心(华山医院肾移植中心)随机 对照研究 入选2004.12007.1期间57例肾移植患者,

32、赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),研究设计：,预防组：术后口服更昔洛韦（商品名：丽 科乐）1g tid 维持三个月对照组：不服用任何抗病毒药物主要终点：CMV病的患病率次要终点：CMV病临床缓解时间 急性排异率 药物不良反应,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),两组基本情况,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),定义,CMV病：有CMV感染情况合并出现临床症状，包括发热或白细胞总数小于4109/L，或血小板计数小于100109/L，或出现肺炎、肝脏损害（GPT较正常值升高2倍以上），消化道症状、视网膜炎等。CMV病发病时间

33、：术后到第一次诊断CMV病相隔的天数。,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),定义,CMV病临床缓解时间：从治疗到体温正常及（或）无须呼吸机辅助通气或肝功能、血液系统等指标恢复正常的天数。急性排异：根据移植肾局部肿胀，尿检异常，血肌酐比基础水平升高25以上，确诊均根据肾活检结果，按Banff 97 标准。,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),诱导治疗方案,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),术后免疫抑制方案,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),主要终点：CMV病的患病率,4人,6人,P0.05,CMV

34、病患病率,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),次要终点：CMV病发病时间,CMV病发病时间,P0.05,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),两组发生CMV病后的转归,预防组：4人痊愈（100%）对照组：2人死亡，4人痊愈（66.7%）,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),次要终点：CMV病临床缓解时间,CMV病缓解时间（天）,P0.05,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),次要终点：急性排异率,急性排斥 预防组VS 对照组：11.1%（3人）VS 20%（6人）预防组发生急性排斥的患者都未有发生CM

35、V感染,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),口服更昔洛韦不良反应,口服更昔洛韦不良反应较少，27例中发生1例血小板下降（服药2月余）；1例肝功能异常（服药1月余），服用当飞利肝宁后好转；27例中未有严重的皮疹及中枢神经等不良反应发生。,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，2007，2(6),小结,长疗程预防性口服更昔洛韦能降低CMV病患病率（14.5%vs 20%），但未达到统计学差异预防性口服更昔洛韦能明显推迟CMV发病的时间（p0.05）预防性口服更昔洛韦能降低CMV发病时的严重程度，缩短临床缓解时间（p0.05）,赵霞娟，张明，陆福明等.内科理论与实践，200

36、7，2(6),肺卡氏孢子病（PCP）,特点:病情重、进展快、死亡率高 症状：发热、干咳、气促、呼吸困难和紫绀胸片：肺门周围和两下肺网格状阴影，数天内累及全肺出现广泛实变影,三天后,肺卡氏孢子病（PCP）,诊断的关键是根据临床经验疑诊,找到肺孢子虫确诊。免疫荧光检测诱导痰肺孢子虫检出率为60%97%肺泡灌洗液检出率为80%95%治疗首选复方磺胺甲噁唑(SMZco)治疗5天无效则提示复合感染,需要综合治疗,曲霉菌感染,侵袭性肺曲霉病 致死性肺炎粒缺患者特征性表现：出血性梗死或进行性坏死性肺炎诊断：组织病理学依据，曲霉培养阳性非培养替代指标：半乳甘露聚糖(GM)试验 1,3-D-葡聚糖(G)试验,C

37、linical Infectious Disease,2008;46:327-360,曲霉菌感染,初始治疗（A-）首选：伏立康唑 46mg/kg q12h iv 或 200mg q12h po备选：两性霉素B脂质体 35mg/kg/d iv补救治疗两性霉素B脱氧胆酸盐含脂制剂（A-）、泊沙康唑（B-）、伊曲康唑（B-）、卡泊芬净（B-）、卡米芬净（B-）疗程：最短612周免疫缺陷者持续治疗直至病灶消散,Clinical Infectious Disease,2008;46:327-360,重症感染的防治措施（1）,应用激素和免疫抑制剂前先排除感染灶胸片，中段尿培养，咽拭子或痰培养，CMV、HB

38、V等病毒检测鉴别：狼疮活动 or 严重感染活动指标：抗ds-DNA抗体，C3/C4等异常 活动CRP，CD4T细胞计数，G-CSF，Fc受体 感染一旦确认重症感染，立即减量或停用激素/免疫抑制剂根据致病原选择敏感药物，往往需联合治疗,Autoimmunity,2005;38(7):473-485,重症感染的防治措施（2）,规范使用激素和免疫抑制剂CsA和FK506监测血药浓度MMF剂量不宜过大（国外23g/d，国内12g/d)高危者预防治疗CD4+T细胞20mg/d时避免活疫苗注射,Best Pract Res Clin Rheumatol,2002;16(2):281-291,药物浓度监测,

39、血药浓度的监测-Sirolimus,建议一周两次测谷浓度 正常范围：9-17ng/ml当治疗方案不包括CNI时:负荷量15mg10mg/d4天后调整用量达到10-20ng/ml与FK506合用 谷浓度目标:5-8ng/ml。与低剂量的CNI和糖皮质激素合用 谷浓度维持:10-15ng/ml 减少CNI相关的肾毒性 保持较低的急性排斥发生率,Curr Opin Crit Care.2001;7:242250,Curr Opin Organ Transplant.2002;7:226232/2002;7:353358,仍需更多研究,血药浓度的监测-MMF,结论：C1、C2、C4估算AUC0-12的有限采样法可用于MMF的临床血药浓度监测,MMF的药物检测,小结血药浓度监测,国内使用免疫抑制剂治疗非移植肾病时多借鉴在肾移植时的相关数据适用于国人的相关浓度数值仍需进行大样本临床研究才能建立,谢谢,