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1、生物无机化学,6 稀土生物无机化学,1 概 述,2 必需元素与有毒元素,3 金属酶,4 IA及IIA金属的生物无机化学,5 副族元素的生物学效应,引 言,河南林县、四川盐亭、山西太行山的部分地区，食道管肿瘤发病率较高，研究发现是由于缺乏化学元素钼（Mo）所致。黑龙江克山县部分地区，以心肌损害为主要病变的地方性心脏病发病率较高，研究发现是由于缺乏化学元素硒（Se）所致。,在某些内陆的边远山区，过去常见一种发病率较高的地方病甲状腺肿大，研究发现是由于缺乏化学元素碘（I）所致。六十年代，在伊朗以谷物为主食的居民中发现了“侏儒症”病例，进一步的研究证明是由于化学元素锌（Zn）缺乏所致。,日本神通川地区
2、曾经有一种以骨痛为特征的疾病，被当地人称为“痛痛病”。调查发现是 由于该地区水体中化学元素镉（Cd）的浓度严重超标所致。日本部分地区曾经还有一种“水俣(yu)病”，主要表现为手足麻木、听觉障碍、震颤及其情绪失常。研究发现是由于化学元素汞（Hg）中毒所造成的。,20 世纪 50 年代以来，痕量分析等新技术的出现，使人们认识到生命过程与无机化学也密切相关，打破了早期认为与生命化学都是有机化学的观点。20 世纪 70 年代初开始形成了由无机化学和生物化学交叉、渗透而产生的生物无机化学(bioinorganic chemistry)。标志之一是 1970 年成立了国际生物无机化学协会并召开了国际生物无
3、机化学研讨会。在 1971 年又出版了名为“Bioinorganic Chemistry”的学术刊物(1979 年被更名为现在的“Journal of Inorganic Biochemistry”杂志)。,1 概 述,1.1 生物无机化学的主要研究内容：生物体内物质及相关化合物与各种无机元素，尤其是微量金属离子之间的相互作用；生物体内金属离子及其金属酶、金属蛋白的结构、功能以及模 拟研究；无机元素在生物体内的循环、环境污染、含金属药物等对生物体、生命生理过程的影响等。,1.2 生物无机化学的主要研究方法：用各种物理化学方法直接研究 生物体系中金属酶和金属蛋白等含金属物种的结构、功能及其作用机
4、理；用模拟的方法来研究重要生物过程和生物大分子配合物的结构以及结构与功能之间的关系。包括活性中心的结构模拟、功能模拟以及利用基因突变等方法对原型化合物进行局部修改，从而观测修改对其结构、功能的影响等。,2 必需元素与有毒元素,2.1 必需元素(essential elements)生物必需元素或生命元素，是维持生物体生存所必需的元素,缺少会导致严重病态或者死亡。生物必需元素的种类和个数随着研究的深入和发展而不断变化，例如 Ni、As 等以前认为不是生物必需元素的元素后来被证实为生物必需元素。必需元素需同时具备以下四个条件:(i)元素在不同的生物组织内均有一定的浓度；(ii)去除后会使生物有相同
5、(似)的生理上的异常;(iii)恢复后可以消除或预防这些异常;(iv)元素有专门生物化学上的功能。,2.2 生物必需元素的分类,按元素在生物体中的含量可分为:宏量结构元素(bulk)：构成氨基酸、蛋白质、核酸、多糖、脂质等化合物的 C、H、O、N、P、S;宏量矿物素(macrominerals):主要有 Na、K、Ca、Mg 等元素;微量金属元素(trace metal):Fe、Zn、Cu 等;超微量元素(ultratrace)：Mn、Mo、Co、Cr、V、Ni、Cd、Sn、Pb、Li 及 I、F、Se、Si、As、B 等。生物无机化学研究中涉及的主要是微量和超微量金属元素。,2.3 生物体选
6、择特定元素的基本规律：,丰度规则：又称海生学说。根据生命起源于海洋的假说,在生物进化早期,当生物体可以从能够完成同样功能的几种元素中选取一种元素时,生物体选择了海洋中丰度较大的一种。这一假说认为生物体选择某一元素作为生物必需元素是与当时生物体所处的环境有关。有效规则：当有几种元素(或化合物)可供选择时,生物体一般从中选取最为有效的一种元素作为自身的必需元素。,基本适应规则:这一规则认为 被选择的元素在热力学上必须具备完成某种功能的能力。有效性和特异性规则:作为生物必需元素的金属离子还必须具备在酶或蛋白的特定结构中完成特定功能的能力。研究证实生物体系中金属酶、金属蛋白都具有特定的结构和功能,尤其
7、是其活性中心的结构一般具有特定的扭曲畸变,而不同于简单配合物中金属离子周围的结构,而且正是因为这种特殊的扭曲畸变结构保证了金属酶和金属蛋白的特异性。,2.4 有毒元素(toxic elements),有毒元素又称有害元素，是指那些存在于生物体内会影响正常的代谢、生命和生理过程的元素。目前已知的明显有害的元素有 Cd、Hg、Pb、Tl、As、Sb、Be、Ba、In、Te、Se、V、Cr、Nb 等，其中 Cd、Hg、Pb、As 等为剧毒元素。无论是必需元素还是有毒元素，在生物体内的量是决定是否对生物体有益的关键因素,太少可能引起某些疾病和不正常，导致缺乏症。此外，有些金属离子在生物体内存在的价态等
8、决定其是否有毒性。如适量的 Cr3+和 Ni2+对生物体都是有益的，但是 CrO42 和 Ni(CO)4 可致癌。,必需元素的量效关系,3 金属酶,3.1 金属酶 金属酶就是结合有金属离子的生物酶,也就是说必须有金属离子参与才有活性的酶被称为金属酶(metalloenzyme 或 metal-activated enzyme)。目前已经知道生物体系中约有三分之一的酶需要有金属离子参与才能显示活性。这些金属酶实际上是一种生物催化剂,在其作 用下,生物体内许多复杂的或通常条件下难以发生的化学反应能够在温和的生理条件下得以顺 利进行。,3.2 金属酶的分类,天然金属酶根据其催化的反应类型可分为：氧化
9、还原酶(oxidoreductase)转移 酶(transferase)水解酶(hydrolase)异构化酶(isomerase)裂解酶(lyase)合成酶(synthetase,又称连接酶 ligase),3.3 金属酶的作用,金属离子与蛋白链结合,从而使蛋白具有特定的高级结构(构象)和稳定性,而且这种特定的结构和稳定性与其催化活性之间有密切关系；通过金属离子与底物分子间的相互作用,使底物分子定向,从而发生专一性强、选择性高的催化反应；形成催化反应活性中心(active center,从而为酶提供催化反应的活性部位(active site)。,3.4 金属药物,金属药物是一类人为地引人生物体
10、内的含金属物种，目前该方面的研究主要集中在以下两个方面：设计合成新的配位化合物,目的是从中筛选出有活性的化合物,为作进一步研究提供基础；研究金属药物分子与体内生物分子的作用、机理以及药物分子在体内的代谢等,目的是探讨活性与结构之间的关系,从而为设计合成活性高、毒性低的新型金属药物奠定基础。,金属药物的分类,金属药物根据其作用不同可分为治疗类药物和诊断类药物两大类。治疗类药物：如 1965 年 Rosenberg 等人报道抗癌药物顺铂 cis-Pt(NH3)2Cl2(cisplatin)，到目前为止仍然是临床上广泛使用的一种抗癌药物,说明顺铂是一种非常了不起的药物。顺铂等抗癌药物的作用机理是广大
11、科学工作者研究的热点问题之一，这不仅为了解决为什么顺铂有抗癌活性而反铂没有抗癌活性的问题,而且为阐明药物结构活性毒副作用之间的关系提供基础,从而为设计和筛选新的抗癌药物提供依据。,DDP 的作用机理,对 DDP 抗肿瘤活性的作用机理的研究，目前公认为：(1).DDP 首先水解，以 H2O 分子取代 DDP 中的 Cl 离子，形成 cis-Pt(NH3)2(OH)2。(2).DDP 的水解产物与 DNA 相互作用，使肿瘤细胞 DNA 的复制、转录受到抑制，迫使肿瘤细胞凋亡或死亡。,1995年 WHO 对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居第 2。另据统计，在我国以顺铂为主或
12、有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%80。尽管 DDP 作为抗肿瘤药物至今仍然使用，但它同时也有较严重的毒性和副作用。对 DDP 进行改良的研究一直在进行，几个代表性的该类配合物简述如下：,卡铂：1，1环丁二酸二胺合铂（II),二十世纪八十年代，由美国施贵宝公司、英国肿瘤研究所以及 Johnson Mayyhey 公司联合开发的第二代铂系抗肿瘤药物。,Nedaplatin：顺式乙醇酸二氨合铂（II),简称 CDGP，代号 254-S。已在日本上市，并进入 III 其临床研究。,乐铂：环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（II),由德国 Asta Medica AG Frankfurt 公司开发，目
13、前在进行乐伯与 5-Fu 联合治疗食道系统肿瘤的临床试验。,草 酸 铂,Oxaiplatin,代号L-OHP，全称为草酸-(反式-L-1,2-环己二胺合铂(II)。该要首先在日本及法国进行研究，现已在法国上市。,异丙铂(Ipmplatin)化学名为:顺异丙胺二氯反式二羟基合铂。是八面体构型的铂配合物,水溶性比顺铅高。异丙铂抗瘤谱比较广,主要用于肺癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、白血病等的治疗。该药的肾毒性很低。,对铂类化合物抗肿瘤活性的研究,总结出如下的构效关系:中性配合物比配离子具有更高的抗肿瘤活性。烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨,可明显增加其治疗指数。双齿配位体代替两个单齿配位体,一般可以增加其
14、抗肿瘤活性。因为双齿配位体化合物不像单齿配位体化合物那样容易转变为反式配合物而失活。取代的配位体要有足够快的水解速率,但也不能太快,以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。,在治疗类金属药物中除了顺铂类抗癌药物之外,还有可用于治疗类风湿性关节炎的一价金 Au(I)配合物,包括注射用的硫代苹果酸Au(I)配合物(a)和口服的三乙基膦和四O乙酰硫葡萄糖(b)两种不同配体的 Au(I)配合物,诊断类药物：在实际临床中,对疾病及时、准确的发现和诊断非常重要。目前在临床上使用或正在进行试验的诊断类金属药物有利用钆 Gd(III)配合物作为核
15、磁共振成像时使用的造影剂(a)、作为心脏造影剂的含有放射性同位素 99Tc 的化合物(b)等。,4 IA及IIA金属的生物无机化学,碱金属离子中的 Na+、K+以及碱土金属离子中的Mg2+、Ca2+是生物体系中含量最多的几种宏量矿物元素。它们在生物体内一方面作为电解质起到平衡电荷、维持渗透压等作用,另一方面,起到稳定蛋白质结构、激活酶等作用。此外,镁和钙还是骨髓、牙齿等生物矿物的主要成分,镁还参与光合作用。表明碱金属和碱土金属离子在维持正常的生命和生理过程中起着非常重要的作用,也因此引起了广大生物无机化学工作者们的兴趣。,4.1 离子泵和离子载体,碱金属和碱土金属离子在细胞内外的浓度分布有很大
16、的差别。例如 Na+和 K+离子,前者主要存在于细胞外,而后者则主要存在于细胞内,这种差别在平衡细胞内外渗透压方面起着重要作用。而这种浓度差的维持则依赖于一种被称之为钠泵(sodium pump)的 Na+/K+ATP 酶,它是一种跨膜蛋白,其功能是将细胞外的 K+离子泵入细胞内,同时将细胞内的 Na+离子泵出到细胞外。有趣的是,泵入的 K+离子与泵出的 Na+离子的比例并非 1:1,而是 2:3。该过程所需要的能量由 ATP 水解产生 ADP 和无机磷酸来提供。,Na+/K+ATP 酶中除了 Na+和 K+离子的参与外,还需要 Mg2+的激活,因此,也被称为 Na+/K+/Mg2+ATP 酶
17、。与 Na+/K+ATP 酶相似的还有 Ca2+ATP 酶,亦称钙泵(caicium pump)。该酶是在 Ca2+、Mg2+和 K+离子的共同存在下 ATP 水解产生 ADP 和 无机磷酸,利用 ATP 水解产生 ADP 和无机磷酸时释放的能量将 2 个 Ca2+离子从细胞内运送到细胞外,从而使细胞内游离的 Ca2+离子浓度维持在 104 mmolL1 以下。,离子运输从低浓度运送到高浓度,也就是说是逆浓度梯度进行的的运输称为主动运输(active transport)，这种运输过程需要消耗能量,例如上面提到的 Na+、K+和 Ca2+离子的运输所需的能量来源于 ATP 的水解。顺着浓度梯度
18、(即从高浓度到低浓度)进行的运输称为被动运输(passive transport)。被动运输可以是由于浓度差而产生的简单扩散,也可以是与其他的载体或运送体结合后进行的促进扩散。,因为金属离子本身是亲水的,而细胞膜内层则是疏水的,因此,金属离子本身难通过细胞膜。金属离子的跨膜运送需要借助其他的载体或运送体来完成,常见的载体或运送体有可以在膜内活动的小分子离子载体(ionophore)以及膜内存在固定的离子通道(ionic channel)载体。现在已知的天然离子载体都是抗生素,根据其结构可以分为环状和链状离子载体。,离子载体是通过与金属离子形成较为稳定的配合物,从而携带金属离子通过生物膜,实现运
19、送金属离子的功能。离子通道载体则不同与离子载体,它们不能与要通过的金属离子形成稳定的配合物,而是相对固定在生物膜上,形成可以让金属离子通过的孔道,引导金属离子过膜。,4.2 钙与凝血过程,人体内大部分 Ca2+除分布在硬组织中外，主要存在于血液中，血液中游离的钙称为血钙，其浓度有一定的正常值范围。血钙浓度过高会出现高钙血症：可与血液中的 PO43-结合可形成尿结石；可使全身性骨骼变粗，软骨钙化。血钙浓度过低会出现低钙血症：骨骼中的钙会游离出来而使骨软化，神经、肌肉兴奋性增高，易发生痉挛。,血液凝固是一个十分复杂的过程，一些无活性的酶原必须被 Ca2+激活成为有活性的酶，才能起凝血作用。Ca2+
20、在血液凝固过程中起着十分重要的作用，如果加入适当的配体如 EDTA 则可使血液不再凝固。,当凝血活性较高时容易形成和血栓相关的疾病。研究表明，当加入能够和 Ca2+竞争配位结合点的稀土离子 RE3+时，可降低凝血活性。从化学角度考虑，RE3+具有抗凝血作用。因此一些含稀土金属离子的配合物（如香豆素、维生素K 等）有潜在的治疗血栓病的可能性。,4.2 叶绿素和光合作用,叶绿素(chlorophyll)主要存在于绿藻、蓝藻及高等植物的叶中，是一类含有部分被还原的二氢卟啉环的镁配合物。由于叶绿素对可见光有很强的吸收能力,因此在植物光合作用的过程中起重要作用。光合作用是以光为能源将水和二氧化碳转换为糖
21、和氧气的反应,该反应一方面是将无机化合物转换为有机的糖类,另一方面是在固定空气中的二氧化碳的同时释放出氧气。该类反应从热力学上来讲是一类很难发生的反应,它涉及二氧化碳的还原和水分子的氧化。,叶绿素分子中Mg2离子扮演着结构中心和活性中心的作用,能吸收可见光中的红光(680 nm)，为光合作用提供能量。,4.3 钙调蛋白,钙结合蛋白(calcium-binding protein)是指细胞内与钙离子有很强结合能力(键合常数在106 左右)的一类蛋白。该类蛋白中的典型代表是人们所熟悉的钙调蛋白(calmodulin，简称为CaM)。自 1971 年被发现以来,人们已经从动物和植物的多种组织中分离得
22、到了多种 CaM,研究发现不同来源 CaM 的一级结构(氨基酸序列)具有很强的保守性。在生物体内,当结合了钙离子的 CaM 与没有活性的酶结合,可以激活酶,使酶显示活性;相反,当钙离子脱离 CaM 时,导致 CaM 与酶解离,从而使酶回到原来没有活性的状态。因此,CaM 通过结合钙离子前后其构象的变化来调节很多酶的活性。,氧载体是生物体内一类可以与分子氧进行可逆地配位结合的生物大分子配合物,其功能是 储存或运送氧分子到生物体组织内需要氧的地方。生命体需要大量氧(O2)以维持生命必需的各种氧化作用。O2 是非极性分子，298K和标准压力下，在 1L 水中溶解 6.59 mL O2，得到浓度为 3
23、104 molL1 的溶液，自然溶解的氧远远不能满足正常生理活动的需要。,4.4 天然氧载体,血液输送 O2 是借助于氧载体进行的，生物体内的天然氧载体可使血液中的氧含量比水中增大约 30 倍。血红蛋白（Hb）与肌红蛋白（Mb）都是人体中的天然氧载体，其中 Hb 的作用为输送氧，Mb 的作用为储存氧。一些天然氧载体见下表。,天然氧载体,Hb与Mb,Hb 存在于与血液（红细胞）中，是输送O2 的工具；Mb 存在于肌肉组织中，承担 O2 的储存并运送 O2 穿过细胞膜。Hb 和 Mb 与 O2 的结合是松弛的、可逆的，特点是既能迅速结合，又能迅速离解。在 Hb 和 Mb 中，载 O2 的活性中心均
24、为Fe2+。,卟啉是小分子生物配体，是卟吩环上18位置上氢原子被一些基团取代的的衍生物，和金属离子形成的配合物称为金属卟啉。,卟啉环是由 11 个共轭双键组成的高度共轭体系，其结构稳定并具有一定的刚性。4 个吡咯 N 配位原子形成配位腔，由环中心到每个吡咯 N 原子的距离为 204 pm。生物体系中最重要的两种金属卟啉是镁卟啉和铁卟啉。镁卟啉类衍生物是绿色植物中的叶绿素；铁卟啉类衍生物被称为血红素，血红素为 Hb 和 Mb 蛋白中所结合的辅基。,血红素中Fe(II)的配位结构,在脱氧的血红素中，Fe(II)为高自旋状态，有四个成单电子。rFe(II)=78 pm B(Fe-N)=218 pm
25、B(N-N)=408 pm Fe(II)为五配位结构，如右图示。Fe(II)处于卟啉环平面以上平均距离 75 pm 处。,血红素中Fe(II)的立体配位结构,在氧合后的血红素中，Fe(II)为低自旋状态，没有成单电子。此时：rFe(II)=61 pm B(Fe-N)=201 pm B(N-N)=408 pm Fe(II)为六配位结构，如右图示。Fe(II)处于卟啉环平面上。,O2 与 CO 的配位能力比较,O2 分子中的 HOMO：(*2p)2CO分子中的 HOMO：(2p)2O2 分子可以形成三角形的配位结构，CO 分子则倾向于形成线型的配位结构。,一般情况下，CO 的配位能力比 O2 分子
26、要大 25,000 倍。在 Hb 和 Mb 中，Fe(II)的第六配位点附近存在组氨酸的残基咪唑基团，由于空间位阻的影响，使 Fe(II)的第六配位点不易形成线型的配位结构。所以使 CO 的配位能力下降到比O2 分子约大200倍。换言之，CO 的配位优势降到了原来的 1以下，这一点对人类是特别重要的。,人工合成氧载体,从配位化学的角度出发，用一些分子量相对较小的过渡金属配合物作为模型化合物来模拟天然氧载体的可逆氧合作用，在理论及实际应用上都具有十分重要的意义。如对人造血液的研究归根到底就是对人工合成氧载体的研究。至今已合成的氧载体模型化合物比较多，最具代表性的有下列几类：,“栅栏”型铁卟啉,1
27、973年由 Collman 等采用空间位阻效应技术合成，该模型化合物在苯溶剂中与室温下能够与 O2 可逆结合。,“帽型”铁卟啉,1975年由Baldwin等合成。该模型化合物中卟啉环平面上方好像一顶帽子。,对面型双（铁）卟啉,20世纪80年代合成的代表性氧载体模型。,脂质包埋型铁卟啉,由日本学者土田英俊等合成，将其用超声波分散后，在生理盐水中可形成具有可逆载氧能力的微球。,5 副族元素的生物学效应,(1)参与生物体内的氧化还原过程 具有可变氧化态的过渡金属，如Fe(II、III)、Cu(I、II)、Co(I、II、III)、Mn(II、III)、Mo(IV、V、VI)等，常存在于与氧化还原过程
28、有关的金属酶和金属蛋白的活性部位，参与生物体内的氧化还原过程。,作为生命必需元素的过渡金属离子在体内的浓度都很小，它们的许多确切作用还未被人们所知晓。不过从化学的角度来讲，它们的生物功能可概括为三类:,(2)作为Lewis酸 过渡金属离子，由于体积小和电荷高，因而都是较强的Lewis酸，易接受底物的电子发生配位作用而使底物活化。不同的金属离子有不同的路易斯酸强度，其强度随着金属离子电荷的增加和离子半径的递减而增大。对于过渡金属来说，配位场强度等其他因素的影响也是重要的，因此2价离子的配合物的稳定性也呈现出Irving-Williams序列。,(3)稳定核酸构型 近年来发现，核酸的合成涉及到许多
29、金属离子。除主族金属Mg、Ca、Sr、Ba、Al外，还包括过渡金属Cr、Mn、Fe、Ni和Zn。目前认为，这些金属都与核酸构型的稳定性有关。已证明Zn可在DNA的两股间桥联，在Zn(II)存在时，即使DNA熔化，两股也不分开。但Cu(II)的存在则能引起DNA的两股分离。,锌：人体内大约共有18种含锌金属酶和14种锌激活酶。锌酶涉及到生命过程各个方面。,例如碳酸酐酶是一种分子量高达30000的锌酶，它具有一系列的生物功能，包括光合成、钙化、维持血液pH值、离子输送和CO2交换等。该酶是目前所知道的催化效率最高的酶之一。,碳酸酐酶活性 部位示意图,碳酸酐酶具有一系列的生物功能，包括光合成、钙化、
30、维持血液pH值、离子输送和CO2交换等。例如，由该酶催化人体产生的CO2水合变为HCO3，HCO3离子随血液循环到达肺泡，又由碳酸酐酶催化它转化为CO2并排出体外。在310 K时，由碳酸酐酶催化的CO2的水合速率可达106 mol1s1(而通常情况下为7l04 mol1s1)，因而该酶被认为是目前所知道的催化效率最高的酶之一。其催化机制有人认为是：另有一些含锌酶则有助于控制从HCO3形成CO2的速率以及消化蛋白质。,体内促进磷脂水解的磷酸酯酶的主要活性成分也是锌。锌也是合成DNA、RNA和蛋白质所必需的，缺乏锌的大白鼠DNA、RNA和蛋白质的合成量降低。此外，DNA合成时的基因活化过程也需要锌
31、。实验还证明，锌在加速伤口愈合、视网膜定位、视觉反应中起着重要作用。,羧肽酶是体内重要的肽水解酶，是一种典型的锌酶。它对体内蛋白质的水解具有重要作用。缺乏锌时该酶活性降低，但补充锌后活性又可恢复。体内许多脱氢酶，如乳酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶等都是锌酶。,铜:体内大约有12种含铜酶。这些含铜酶具有从铁的利用到皮肤的着色等多种生物学效应。红血球中的铜60%以上以血球铜蛋白的形式存在，血球铜蛋白也被称为为超氧化物歧化酶(SOD)。该酶分子中含有两个铜离子和两个锌离子，铜离子是催化中心，锌离子只起次要的结构作用。SOD有防御氧阴离子自由基的毒性、抗辐射损伤、预防衰老以及防止肿瘤和炎症等重要作用。血浆中的
32、铜，大多以血浆铜蓝蛋白的形式存在，血浆铜蓝蛋白是分子量约为16万的2-球蛋白。它是一种与铁代谢过程有关的氧化酶。在软体动物和甲壳类动物的血液中，存在含铜的呼吸色素蛋白血蓝蛋白。血蓝蛋白和脊椎动物的血红蛋白一样与分子氧相结合，发挥氧载体的作用。铜缺乏时，新生儿会表现出运动失调症状，毛发色素也会缺乏，羊毛的角化和骨的形成也会受到影响。,钼:钼在动物生长中的必需性是在1953年被证明的。实验发现黄素酶(黄嘌呤氧化酶)是含钼的金属酶，其活性受钼支配。此外，生物体内的醛氧化酶、硝酸盐还原酶、亚硫酸氧化酶、固氮酶等都是含钼的金属酶。,固氮酶是由铁蛋白和钼铁蛋白构成的。在这些蛋白中,Fe、S、Mo都是功能元
33、素。通过模型化合物的研究发现：Fe、Mo蛋白的结构是由组成为MFe3S3的两个开口“网斗”口对口地被三个S原子相桥联。图中上半部口朝下的那个MFe3S3的M为Fe原子，而下半部口朝上的那个MFe3S3的M则为Mo原子。,结构中存在一个由6个配位不饱和的Fe原子组成的三棱柱体，Rees等认为N2分子是在三棱柱体空腔中与Fe原子形成六联N2桥物种而活化并被还原的。图中的Y在最先的报道中是个未知配位体,现在则认为也是S原子。,钴:钴是一种人体必需微量元素。钴的生物学效应主要是它在B12系列辅酶中的作用。维生素B12是重要的含钴生物配位化合物，又称为氰钴氨酸，Co3处于咕啉环的中心位置。维生素B12在
34、生物体内的功能实际上是通过辅酶B12参与碳的代谢作用，促进核酸和蛋白质合成、叶酸储存、硫醇活化、骨磷酯形成，促进红细胞发育与成熟。因此，维生素B12能有效地治疗恶性贫血。动物和人体所需维生素B12，一部分从食物中摄取，一部分由肠道中的细菌合成。,B12的结构见左图所示。中心离子Co3处在一个咕啉环的中心位置。八面体形排布的六个配位原子中有四个为环上的氮原子，一个是侧链上的氮原子，最后一个为活性基团R，在正常情况下，R为CN、OH或有机基团。,维生素B12的结构,钒、铬、锰、镍:已经证明这几种元素是生命必须微量元素，但它们在人体内的浓度很小，其作用机理尚不十分明确。况且，一旦它们在体内的浓度超过
35、一定界限，又将成为致畸和致癌物质。,6 稀土生物无机化学,自从人们发现稀土有可以使农作物增产的作用之后,稀土就开始大量地应用于农业,后来又将稀土作为饲料中的微量添加剂用于饲养业。这样稀土元素就不可避免地进入包括人在内 的生物圈。稀土元素进入人体后是有益还是有害,其生物效应如何成为人们普遍关心的问题,也是人们急需解决的问题。尤其是在我国,稀土资源丰富,使用量大,从而使得稀土不稀,其生物效应显得尤为重要。国内从 20 世纪后期就开始在稀土生物无机化学方面开展了大量有意 义的研究工作,并取得了很大进展。,稀土生物无机化学的研究范围非常广泛,包括稀土的摄入,稀土在生物体内的分布、运输、代 谢以及稀土与
36、生物体内酶、蛋白质、核酸、细胞等不同层次物种的结合、相互作用等。虽然相关研 究还有待于进一步深入和积累,但是通过广大科学工作者们多年来的努力,现在人们对稀土的生物效应已经有了一定的了解。由于许多工作还有待于进一步深入和系统化,到目前为止，对稀土金属离子的毒性,包括致癌、致畸等与人们生活密切相关的问题尚未完全解决。,6.1 稀土对农作物的主要作用,稀土为什么能使农作物增产，改善农作物品质？长期稀土农用基础理论研究表明：稀土元素可以提高植物的叶绿素含量、增强光合作用、促进根系的发育、增加根系对养分的吸收；稀土还能促进种子萌发、增加种子萌发率、促进幼苗生长；稀土元素还具有使某些作物增强抗病、抗寒、抗
37、旱的能力。,稀土（Rare Earth，简写为RE）元素被人们称为新材料的“宝库”，是国内外科学家，尤其是材料专家最关注的一组元素。近年来的研究表明，稀土元素在农业、林业、畜牧业、国防工业、涂料工业、电子工业、机械工业等众多行业都有广泛的应用，被发达国家政府部门列为发展高技术产业的关键元素。有人预言，随着稀土元素的开发，将会引发一场新的技术革命。,IUPAC对稀土元素的定义:稀土类元素是周期表IIIB族中原子序数从57至71的15个镧系元素(Lanthanon，简写为Ln)，即:镧(57)、铈(58)、镨(59)、钕(60)、钷(61)、钐(62)、铕(63)、钆(64)、铽(65)、镝(66
38、)、钬(67)、铒(68)、铥(69)、镱(70)、镥(71)，再加上与其电子结构和化学性质相近的钪(21)和钇(39)，共计17个元素。除钪与钷外，其余15个元素往往共生。,“稀土”的原始含义,稀土的含义为“稀少的土”，是18世纪遗留给人们的误会。1794年后人们相继发现了若干种稀土元素，由于当时科学技术水平的限制，人们只能制得一些不纯净的、像“土”一样的氧化物，故人们便给这组元素留下了这么一个别致有趣的名字。,“稀土”的现实情况,稀土元素并不“稀少”，地壳中总含量的克拉克值达0.0236%。其中铈组元素0.01592%，钇组元素为0.0077%(见表1-l)；比常见元素铜(0.01%)，锌
39、(0.005%)，锡(0.004%)，铅(0.0016%)，镍(0.008%)，钴(0.003%)等都多 稀土元素更不是“土”，而是一组典型的金属元素，其化学活泼性仅次于碱金属和碱土金属。,研究表明，施用适当浓度稀土元素能促进植物对养分的吸收、转化和利用，这已得到许多实验结果的证实。用富镧稀土对春小麦喷施或拌种，结果显示春小麦生长发育得到促进，结实穗数和籽粒数也有所增加。花生喷施稀土，对根瘤固氮活性和叶片硝酸还原酶活性均有显著的促进作用，提高了叶片氨态氮含量，降低了硝态氮含量，对改善品质，提高产量有利。,稀土在氮、磷均衡营养供应的条件下，对一些作物有增产刺激作用，增产机理在于稀土可促进、协调作
40、物对矿质养分的吸收，刺激酶活性。稀土是生理活性物质，必须与大量营养元素进行合理的配用，才能发挥效益。稀土元素能增强作物的抗逆性和抗病性，增强作物对不良环境的抵抗能力，加强代谢过程中的氧化酶活性，有效地抑制病原体侵染，从而提高作物的抗病性。,稀土对农作物的作用不仅能提高作物的产量，还能改善品质，如使葡萄的果粒增大，糖酸比提高，改进风味。稀土拌种可使玉米的品质改善，产量提高。喷施稀土可使苹果和柑橘果实的Vc含量，总糖含量，促进果实着色和早熟。并可抑制贮藏过程中呼吸强度，降低腐烂率。施用稀土复合肥还可减少蔬菜中硝酸盐的积累。另外稀土元素对啤酒花、水稻的产量与品质均有影响。,目前，稀土农用推广已成气候
41、，稀土碳铵复混肥、稀土多元复合肥、稀土饲料添加剂的生产销路迅速拓宽。在国家计委、财政部和化工部的大力支持下，目前已改产稀土碳铵肥的厂家112家，将形成年产500万吨稀土碳铵生产能力，年可耗用稀土1.2万吨，稀土碳铵将成为农用稀土的第一大户。其他稀土农用林用产品的年覆盖面积，将达到1亿亩，年消费稀土量为1000吨。,6.2 稀土农用实现产业化情况,20世纪80年代我国建立了以河南商丘、哈尔滨、甘肃稀土公司等为主的8个稀土农用产品生产基地，总生产能力达8000吨，土地覆盖面积可达1.52亿亩；至2001年先后在全国各地，用稀土碳铵复混技术改造小碳铵厂近170家，形成生产能力约500万吨，可覆盖土地
42、面积1亿亩。,目前，我国已在120种农作物、牧草、林苗上使用稀土，在近20种畜禽饲料中应用稀土（见表67），除西藏、台湾以外，全国各地都推广使用了稀土，累计使用总面积在4亿亩/次以上，使用稀土肥料按硝酸稀土计约8000吨，增产粮棉瓜果等上百亿公斤，企业经济效益4000多万元，农业经济效益百余亿元。,19902003年我国稀土在农业中的消费量（REO，吨）,6.3 稀土在医疗中的应用,人们很早就发现稀土的药理作用。最早在医药中应用的是铈盐，如草酸铈可用于治疗海洋性晕眩和妊娠呕吐，已载于药典；此外，简单的无机铈盐可用作伤口消毒剂。自60年代以来陆续发现稀土化合物具有一系列特殊的药效作用，是Ca2+
43、的优良拮抗剂，有镇静止痛作用，可广泛用于治疗烧伤、炎症、皮肤病、血栓病等，从而引起了人们的广泛注意。,6.3.1 稀土在药物上的应用,抗凝血作用 稀土化合物作为抗凝剂的一个重要优点是作用迅速，并且具有长期效应。稀土化合物在抗凝血方面已得到广泛的研究和应用，但在临床应用方面由于稀土离子的毒性和累积问题而受到一定限制。近年来，人们将稀土与高分子材料结合，制得具有抗凝血作用的新型材料，由这样的高分子材料制成的导管及体外血液循环装置可以防止血液凝固。,烧伤药物 稀土铈盐的抗炎作用是提高治疗烧伤效果的主要因素。使用含铈盐药物，能使创面炎症减轻，加速愈合，稀土离子能抑制血液中细胞成分的增殖及液体从血管中的
44、过度渗出，从而促进肉芽组织生长及上皮组织的代谢。硝酸铈能迅速控制严重感染的创面使其转为阴性，为进一步治疗创造条件。,抗炎、杀菌作用 稀土化合物作为抗炎、杀菌药物使用已有很多研究报道。使用稀土药物对皮肤炎、过敏性皮肤炎、牙龈炎、鼻炎和静脉炎等炎症均有满意的结果。目前稀土抗炎药物大部分为局部外用药，但也有一些学者在探索将其应用于治疗胶原性疾病（风湿性关节炎、风湿热等）和过敏性疾病（荨麻疹、湿疹、漆中毒等），这对皮质激素类药物禁忌的患者更具有重要意义。,抗动脉硬化作用 近年来发现稀土化合物有抗动脉硬化作用，很受人们关注。冠状动脉硬化是世界工业化国家发病死亡的首要原因，我国大城市近年来也出现了同样的趋
45、势。因此动脉粥样硬化的病因和防治是当今医药研究的重大课题之一。稀土元素镧可预防、改善主动脉和冠状脉粥硬化。,放射性核素与抗肿瘤 稀土元素的抗肿瘤作用已引起人们的关注。1965年用稀土放射性同位素治疗与垂体有关的肿瘤。科研人员对轻稀土抑瘤作用机理的研究表明，稀土元素除了可以清除机体内的有害自由基外，还可使癌细胞内的钙调素水平下降，抑癌基因的水平上升。表明稀土元素的抑癌作用可能是通过使癌细胞恶性程度下降而实现，说明稀土元素对肿瘤的防治有不可低估的前景。,流行病学调查结果表明：稀土作业工人的肿瘤发生率明显低于对照组人群。动物实验也发现：给小鼠长期灌服稀土后，观察到小鼠对移植的肉瘤有明显的抑制作用。进
46、一步研究还证实：稀土元素一方面可对抗人类多种肿瘤细胞株(如乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病等)生长和增殖，另一方面又可促进正常细胞的生长，这就为稀土应用于肿瘤治疗提供了一定的实验依据。,稀土抗肿瘤的机制是什么?多数研究认为主要有以下几方面：对肿瘤组织有较强的亲和力，与肿瘤组织结合后可干扰肿瘤细胞的代谢和DNA的合成；像一把“剪刀”，可剪切核酸链，使其发生水解、断裂；能选择性破坏恶变的细胞内部的超微结构；能抑制癌基因表达，同时又能增强抑癌基因的表达。,6.3.2 稀土在医疗器械中的应用,含稀土的激光材料制成的激光刀可作精细手术；由镧玻璃制作的光学纤维可用作光导管，用它能清楚地观察到人体胃部病变情况；稀
47、土元素镱作为脑扫描药剂，可用于脑扫描和腔室造影；用稀土荧光材料制作的新型X光增感屏，可缩短曝光时间，减少人体所受辐射剂量，拍片的清晰度也大为提高，还可以把原来难确诊的病变比较准确地诊断出来；,利用稀土永磁材料制成的磁共振成像仪(MRI)是八十年代应用的新技术医疗设备，它利用一个稳定均匀的大磁场给人体一个脉冲波，使人体氢原子产生共振并吸收能量，然后突然关闭磁场，氢原子就会将吸收的能量释放出来，由于人体各组织中的氢原子分布不同，释放能量的时间长短各异，经过电子计算机对接收到的不同信息加以分析处理，就能复原和解析出人体内部器官的图像，用以分辨器官正常或异常，鉴别病变的性质。和X光断层扫描相比，MRI
48、具有安全、无痛苦、无损害、对比度高等优点。,在医疗应用最广泛的是运用稀土永磁材料进行磁穴疗法。由于稀土永磁材料的磁性能很高，并能做成各种形状的磁疗用具，而且不易退磁，用它作用于肌体经络穴位或病变区域，能取得比传统磁疗效果好的疗效。现在用稀土永磁材料制成磁疗项链、磁针、磁保健耳饰、健身磁手镯、磁水杯、磁贴敷、磁性木梳、磁护膝、磁护肩、磁腰带、磁性按摩器等磁疗产品，具有镇静、止痛、消炎、止痒、降压、止泻等作用。,我国稀土永磁产业状况,钕铁硼材料是支撑现代电子信息产业的重要基础材料之一，与人们的生活息息相关。随着计算机、移动电话、汽车电话等通讯设备的普及和节能汽车的高速发展，世界对高性能稀土永磁材料
49、的需求量迅速增长。1998年世界钕铁硼的产量已达11300吨，近年来年增长率均保持在30%以上。稀土永磁材料发展之快令人瞩目。,稀土永磁材料在核磁共振成像仪、电机、音响、磁选机、电度表、磁化器、传感器等器件上的应用有扩大之外，在高新技术、国防军工、工农业和家用电器等领域的应用取得了很大的进步。近年来在地震检波器、永磁除铁设备、磁渗药品、电动车、汽车等领域的应用发展较快。目前我国烧结钕铁硼在各个领域应用比例为：电声音响占32%，磁化器占21%，电机和传感器占31%，磁联轴及磁选机占9%，音圈马达及电度表占5%，其他为2%。,核磁共振成像仪是80年代的新技术设备，他可对人体内部组织拍摄各种不同角度的相片，因此能构成立体图象，确定病变的性质与形态，对确定初期肿瘤病变很有帮助。过去是用超导磁体，缺点是造价高、运转费用高。如果用永磁铁氧体来做，一台核磁共振仪需铁氧体100吨；如果改用钕铁硼磁体来做，每台只用0.5吨，如果今后全世界的市场年需求1万台，年需钕铁硼磁体5000吨。,
