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1、甲状腺激素在胎儿脑发育中的作用,Juan Bernal,MD,PhD 生物医学研究中心 西班牙 马德里 CSIC,默克甲状腺论坛中国 沈阳,甲状腺激素影响人脑发育早期的证据,干细胞中的TR 与 T3(G.A.Brent)T3对神经发生的作用(B.Demenaix)胎儿甲状腺分泌激素之前的大脑皮质分层(P.Berbel,G.Morreale)临床证据(克汀病、孕妇甲减、Pit-1基因突变)罕有研究证明甲状腺激素调控胎儿大脑的基因表达,I,I,I,I,HO,O,CH2-CH-COOH,I,NH2,I,I,I,I,NH2,I,I,HO,O,I,I,I,I,HO,O,I,CH2-CH-COOH,CH2
2、-CH-COOH,CH2-CH-COOH,NH2,NH2,T4(激素前体),T3(有活性),T2(失活),rT3(失活),T4,T3,D3,D1/D2,D3,TRE,RXR,CoF,TR,靶细胞,细胞质,细胞核,跨膜转运体(MCT8),甲状腺激素的作用与代谢,O,HO,胎儿脑中的TR与T3,0,5,10,15,20,25,8,10,12,14,16,18,20,(g),体重,(fmol/mg DNA),TH-R 浓度,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,8,10,12,14,16,18,20,(fmoles/脑),脑中 TR,与TR结合的T3,r=0.990,500-fold,孕
3、周,Bernal&Pekonen Endocrinology 1984,甲状腺激素从孕妇至胎儿的主要转运路径,胎儿正在发育的脑皮质中，所有的T3几乎都是通过其母体体内血液循环中的T4经脱碘作用转化而成的,Copyright 1997 The Endocrine Society,Glinoer,D.Endocr Rev 1997;18:404-433,hCG,TSH与FT4在妊娠期间的变化,孕周,hCG,TSH,hCG与FT4之间的关系,40,5,10,15,20,25,30,35,1,2,3,4,0,神经元的增殖,新皮质,纹状体,甲状腺,甲状腺激素的分泌,核受体,D2,孕妇的甲状腺激素,周,年
4、,出生,大鼠出生的等价时间,神经元的迁移,突触,髓鞘形成,D3,神经克汀病,先天性甲状腺功能减退症,MCT8 突变(Allan-Herndon-Dudley综合征),明显的母体低甲状腺素妊娠中期,新生儿甲状腺发育不全或不发育被母体甲状腺激素保护,未知可能的早期胎儿,甲减引起的不同类型的神经发育异常疾病,于孕16周前获取的 25,216例血清样本(经过3次筛查),62 名孕妇高水平TSH(98%),124名 对照组孕妇 正常水平TSH,对后代的检测(年龄在7-9岁)IQ,Language,Attention,Motor skills,etc.,NEJM 1999;341;549,于16周前获取的
5、 25,216例血清样本,62 名孕妇 高水平TSH,124名 对照组孕妇 正常水平TSH,对后代的检测(年龄7-9岁),NEJM 1999;341;549,IQ:100(normal=107)IQ 85:19%(normal=5%)下降的能力:运动技能、学习能力等,“直至妊娠中期末，补碘治疗对由于碘缺乏引起的胎儿脑损伤起保护作用。妊娠晚期或出生后的治疗会轻微改善胎儿脑生长发育，但是并不能改善神经状态。”,地方性克汀病患者大脑对碘缺乏易感的时间点Xue-Yi Cao,Xin-Min Jiang,Zhi-Hong Dou,Murdon Abdul Rakeman,Ming-Li Zhang,Ka
6、ren ODonnell,Tai Ma,Kareem Amette,Nancy DeLong,and G.Robert DeLong,200 ug I,评估,C,1,2,3,4,5,6,7,B,8,C,1,2,3,4,5,6,7,B,8,C,1,2,3,4,5,6,7,B,8,甲减,0%,0%,40%,1,2,3,Berbel et al,Thyroid in press,18 Mo,妊娠期甲减,Brunet-Lzines 发育商数,GQ:gross motorFQ:fine motorLQ:language skillsSQ:socialization,胎鼠脑中的T3与TR,T3:Obreg
7、on MJ.,et al.Endocrinology 1991,129:2663TR:Perez-Castillo A.,et al.Endocrinology 1985,117:2457,0,0,10,20,胎儿 出生后,1.0,2.0,3.0,TR,T3,17,髓磷脂基因(少突胶质细胞)神经营养因子与受体 基质蛋白,黏附分子与其它信号分子,调节基因,Obregon MJ.,et al.Endocrinology 1991,129:2663,19,21,0,0.5,1.0,胎儿,17,ng/g,血浆,脑,T3,胎鼠脑中的T3与TR,正常母亲,甲减母亲,Cells born on GD17 a
8、t P40,在大脑皮层中的神经元迁移,甲状腺激素与胎儿脑,临床与实验证据显示在胎儿甲状腺发挥功能之前，甲状腺激素在胎儿脑发育中起重要作用这个效应机制的分子基础是什么？我们能够证明胎儿和/或母体甲状腺激素影响胎儿脑基因表达吗？,寻找在胎儿大脑皮质中的甲状腺激素调节基因,20 妊娠大鼠,10 对照组鼠,10 甲减鼠,芯片,统计软件分析,选择P 0.01,每只母鼠各取3仔鼠的脑组织混合,母体和胎儿甲减,0,10,20,TR,T3,17,13,9,3,Tx,MMI,天数,基因表达,TSH,母体,TSH,胎儿,胎盘,X,X,MMI,MMI,D3,母体与胎儿甲减:妊娠第12天行甲状腺切除，第13天给予MM
9、I,表达有差异的基因,Camk4依赖性通路的重要作用(P 0.01)(Bibliosphere,Genomatix),差异基因举例,Camk4:钙调蛋白依赖激酶Nef3:神经丝(中等)Nefh:神经丝(重)Pnoc:前痛敏肽Slc7a3:非Na+依赖的阳离子氨基酸转运蛋白Pdia4:二硫化物蛋白异构酶家族.Ca2+结合微粒体糖蛋白Grem1:Gremlin 1.BMP 拮抗剂.Dbp:D白蛋白启动子结合蛋白,PCR 证实,原代培养的细胞对T3的反应,从GD17的正常胎儿脑皮质中分离神经元培养体系中加入5 nM T324小时后测量基因表达,T3诱导原代培养脑皮质神经元的变化,仔鼠对甲减的敏感性与
10、T3治疗,1,2,Ngb,Pdia4,Nudt5,Nov,Dbp,Nef3,Pnoc,Slc7a3,Hs3st1,Grem1,Gprc5,Kcnj4,Usp48,Sema3c,Camk4,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,仔鼠对甲减的敏感性与T3治疗,母体激素的作用,母体的甲减对正常甲状腺功能的胎儿有影响吗？妊娠第8天行甲状腺切除基因表达的分析:E17:胎儿甲状腺开始分泌激素之前E21:出生前胎儿甲状腺分泌的最大值,母体甲减,0,10,20,TR,T3,17,13,9,3,Tx,天数,基因表达,TSH,母体,T4,T3,T4,T3,TSH,胎儿,胎 盘,X,甲状腺切除,D
11、3,未发现表达有差异的基因,芯片：对照组胎儿脑皮质10例与甲状腺切除损伤组10例选择标准：P 0.05,MMI+TXE21,TX,甲状腺切除后的母体对胎儿脑皮质调节基因的表达没有影响,胎儿脑中甲状腺激素依赖基因的表达主要靠胎儿甲状腺调控,母体激素的作用?,T4与T3 可通过胎盘T4会到达胎脑但T3不能胎脑中的T3是由T4的转化而来的先天性甲减胎儿的胎脑受母体T4保护来自于母体的T4会影响胎脑基因表达吗?,G Morreale,在T4或T3治疗后母体和胎儿脑中T3 浓度的变化,Calvo R.,et al.J Clin Invest 1990,86:889,TSH,母体,TSH,胎儿,胎盘,X,
12、X,MMI,MMI,D3,T3,TSH,母体,TSH,胎儿,胎盘,X,X,MMI,MMI,注入T31.5 g/100g BW,T3,D3,给予MMI处理后的鼠以T4或T3,给予MMI处理后的鼠以T4或T3,给予MMI处理后的鼠以T4或T3,Camk4,0.0,0.5,1.0,1.5,NS,NS,*,*,C,Tx,T4,T3,MMI,-,给予MMI处理后的鼠以T4或T3,结 论,甲状腺激素调节胎鼠脑皮质中的基因表达胎鼠自身的甲状腺有重要作用母体甲状腺激素对其没有影响，可能是由于研究所限胎鼠甲状腺功能缺失情况下，母体T4影响胎脑基因的表达,假 说,来自母体的甲状腺激素对脑的作用可能是特异性、细胞限制性的，而胎儿甲状腺激素对脑的作用则是广泛的,对本研究有贡献的研究人员,Beatriz Morte and Diego Dez:基因表达分析Eva Aus,Daniela Navarro,Pere Berbel:实验组Gabriella Morreale de Escobar:T4,T3与TSH测定Carmen Grijota-Martnez:出生后的研究Mnica M.Belinchn:神经细胞培养,
