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1、疾病诊断试验研究,1,提 纲,一、诊断试验研究设计二、诊断试验的评价内容与指标三、诊断指标及其标准的确定方法四、提高诊断质量的方法五、诊断试验研究的评价标准,2,一、诊断试验研究设计,（一）选择研究对象（二）估计样本含量（三）确定标准诊断方法,3,（一）选择研究对象,为了保证研究对象具有较强的代表性，选择研究对象应把握以下要点。1病例组应当包括该病的各种不同临床类型：轻、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、无并发症；治疗过、未治疗过等。2对照组应选自确实无该病的其他病例，并且应包括易与该病相混淆的其他疾病，一般不能只选正常人做对照。3病例组、对照组均应是同期进入研究的连续样本或者是按比
2、例抽样样本，而不能由研究者随意选择。,4,（二）估计样本含量,诊断试验的样本含量取决于对试验灵敏度、特异度、显著性水平和容许误差的要求。式中n为所需样本含量，u为正态分布中累积概率为/2时的u值，d为容许误差，一般取值范围是0.050.10，p为灵敏度或特异度，一般以灵敏度估计病例组样本量，以特异度估计对照组样本量。,5,（三）确定标准诊断方法,要建立并评价新诊断方法，就必须与标准诊断方法比较。所谓标准诊断方法也称之为“金标准”。所谓金标准是指当前为临床医学界公认的最客观、最真实、最可靠的疾病诊断标准。常用的金标准。病理学诊断（组织活检或尸体解剖）；外科手术发现；特殊的影像诊断（如冠状动脉造影
3、诊断冠心病）；病原学诊断；临床综合诊断；长期随访获得的肯定诊断。,6,二、诊断试验的评价内容与指标,（一）真实性（二）可靠性（三）预测值（四）似然比（五）受试者工作特性曲线,7,（一）真实性,1定义2评价方法与指标3影响因素,8,1定义,诊断试验测量值与实际值的符合程度称为真实性（validity）。,9,2评价方法与指标,要评价一个新的诊断试验，必须选定一个金标准。两种方法同步进行，再将所得数据整理成以下四格表。评价真实性的常用指标包括灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率和正确诊断指数等。,10,11,例1 以收缩压160mmHg为诊断标准，检查10000人发现阳性病人25人，阴性（160mmHg
4、）病人25人，阳性非病人995人，阴性非病人8955人。试评价其真实性？列四格表如表2所示。,12,3影响因素,诊断标准：诊断标准降低，使灵敏度升高，特异度下降，误诊率提高，漏诊率下降。反之，诊断标准提高，使灵敏度降低，特异度上升，误诊率降低，漏诊率上升。,13,联合试验：串联可以提高特异度。并联试验可以提高诊断试验的敏感度。参照标准能正确地区分有病和无病。参照标准选择不当将影响敏感度和特异度,14,（二）可靠性,1定义2评价方法与指标3影响因素,15,1定义,诊断试验的可靠性（reliability）又称精确性(precision)或可重复性(reproducible)，是指诊断试验在完全相
5、同条件下，进行重复操作获得相同结果的稳定程度。,16,2.评价方法与指标,（1）计量资料的评价方法 采用单因素方差分析，通过计算个体内相关系数（p）评价此类数据的可靠性。一般地说，p0.7，表明数据可靠性较高。,17,（2）计数资料的评价方法,采用Kappa检验，通过计算Kappa系数可以评价计数资料的可靠性。其参考标准为：k0.40表明可靠性差；0.40k0.75表明可靠性较好；k0.75表明可靠性好。,18,（3）等级资料的评价方法,等级资料可通过计算两次观察结果的Kendall相关系数（t）来对数据可靠性进行评价。一般地说，t0.6表示数据基本可靠，t0.8表示数据可靠性较好。,19,3
6、影响因素,（1）所使用的仪器、药品和试剂的变异；（2）调查对象的生物学变异；（3）观察者的测量变异，包括：不同观察者间的变异（inter-individual variability）观察者本身的变异（intra-individual variability）,20,（三）预测值,1定义2评价方法与指标3影响因素,21,1定义,预测值(predictive value)是指在已知试验结果的条件下，表明有或无该病的概率，又称预告值、诊断价值。阳性预测值(positive predictive value)指试验阳性者中患该病者的可能性。阴性预测值(negative predictive valu
7、e)指试验阴性者中真正为非患者的可能性。,22,2.评价方法与指标,(1)阳性预测值：指真阳性数占阳性数的百分比。它说明被试人如为阳性时患该病的可能性有多大。阳性预测值a/（a+b）100%阳性预测值=患病率灵敏度/患病率灵敏度（1患病率）（1特异度）(2)阴性预测值：指真阴性数占阴性数的百分比。它说明阴性时未患该病的可能性有多大。阴性预测值d/（b+d）100%阴性预测值（1-现患病）特异度/（1-现患率）特异度+（1-灵敏度）现患率,23,3影响因素,（1）灵敏度与特异度 当患病率稳定时，若试验的灵敏度越高，则阴性预测值越高；若试验的特异度越高，则阳性预测值越高。（2）患病率 当灵敏度与特
8、异度稳定时，若患病率越高则阳性预测值越大；若患病率越低阴性预测值越高。,24,（四）似然比,1定义2评价方法与指标3影响因素,25,1定义,有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值，称之为似然比（likelihood ratio，LR）。似然比可以全面反映诊断试验的诊断价值。,26,2评价方法与指标,阳性似然比：指灵敏度与误诊率之比。阳性似然比灵敏度/误诊率灵敏度/（1特异度）阳性似然比愈大，提示阳性结果的正确率愈高。阴性似然比：指漏诊率与特异度之比。阴性似然比漏诊率/特异度（1-灵敏度）/特异度 阴性似然比愈小，提示阴性结果的正确率愈高。,27,3影响因素,似然比非常稳定，不受
9、诊断试验诊断标准（临界值）变化的影响，亦不受患病率影响。,28,（五）受试者工作特性曲线,受试者工作特性曲线是以取不同阳性判断标准时的灵敏度为纵坐标，误诊率为横坐标绘制所得的曲线。它表示灵敏度与特异度之间的相互关系。ROC曲线常被用来决定最佳临界点。但仅通过一两次试验，要想找到灵敏度和特异度都好的最佳临界点是不可能的。若在患病率接近50%时，最接近左上角的那一点，可定为最佳临界点，如图1中的箭号所指处，即灵敏度为80%，特异度为84%处，其误诊率和漏诊率之和最小。若在患病率极低或很高时，其最佳临界点可不在最接近左上角的那一点。ROC曲线还可以用来比较两种或两种以上诊断试验的诊断价值，从而帮助医
10、生对选择最佳诊断试验。,29,0 20 40 60 80 100 1 特异度（%）,图1 诊断糖尿病中血糖测定的ROC曲线,灵敏度（%）,30,三、诊断指标及其标准的确定方法,（一）诊断指标（二）诊断标准,31,（一）诊断指标,1客观指标 能用客观仪器测定，很少依赖诊断者及被诊断者的主观意识，如体温、血红蛋白等。2主观指标 完全根据被诊断者的主观感觉，如疼痛、愉快等。3半主观指标 根据诊断者的主观感知判断，如肿物的硬度、中医切脉等。以上3类指标以客观指标质量最好，以主观指标质量最差，在进行诊断时，应该尽可能选择客观指标。,32,（二）诊断标准,1确定标准时应遵循的原则 鉴别诊断试验的繁简程度；
11、漏掉一个可能病例的后果是否严重，早诊断疗效佳取高灵敏度，反之取高特异度；隔一定间隔期后再一次检查的可能性；该病的患病率：患病率高时诊断标准要放宽，以减少假阴性；患病率低时诊断标准要严格，以减少假阳性。一旦选定了标准，就必须严格执行，不允许随意更改。,33,2确定诊断标准的方法,将普通作为正常1）百分位数法：将被测量者的测量数值由小到大排列，并从小到大累积计数次序。若采用双侧检验，则从第2.5百分位数到第97.5百分位数为正常范围；若采用单侧检验，数值过小为异常时则正常下限取第5百分位数，数值过大为异常时则正常上限取第95百分位数。此方法适用于两种类型的数据。数值呈偏态分布；不能确定分布型数据。
12、2）平均值加减标准差法：通常以平均值之上或之下2个标准差作为截断值。在正态分布的数据，平均值2个标准差（2S）包括了95的数据。若资料呈正态分布，则在分布的两侧各有2.5%的人被确定为异常；若资料不呈正态分布，则应对数据作对数转换成正态分布后再估计参考值范围。,34,异常与疾病相联系,绘制受试者工作特性曲线（receiver operator characteristic，ROC），取其左上角拐弯处之点作截断值。取正确诊断指数（Youdens index）最大时的测量值作为截断值。,35,按可治疗界值划分,按研究者的意愿规定的数值作为标准或人为决定。如根据在什么标准时进行治疗可以利大于弊。此时
13、既要考虑并发症发生率、病死率，又要考虑费用、效益等。,36,四、提高诊断质量的方法,提高诊断质量就是提高诊断指标质量、提高诊断方法的质量与可靠性。可从以下几个方面加以考虑。1尽量选用客观指标。2选择正确而合适的指标，对计量指标则应考虑合适的分界值，使其有尽可能高的灵敏度和特异性。3对指标的测量，要把方法及可能影响结果的步骤及条件都进行标化。,37,4联合试验,并联试验：这是1种同时做几项诊断试验，其中有任何一项阳性，即可诊断为患病。如乳腺癌筛检，可先用触诊检查，再用乳房X线摄片检查，两种方法有一种阳性即可诊断乳腺癌。并联提高了灵敏度，可减少漏诊率，但却增高了误诊率。联合灵敏度（并联）A灵敏度（
14、1-A灵敏度）B灵敏度 联合特异度（并联）=A特异度B特异度临床工作中遇到以下情况，可以用并联方法。1）必须迅速作出诊断；2）目前尚无1种灵敏度很高的试验；3）灵敏度高的试验费用昂贵且安全性差；4）漏掉1个病人时后果严重时。,38,串联试验,这是一种依次进行的几项试验，是否做下一个试验要根据上一个试验结果来决定，在一系列多项试验中，每1次试验均为阳性，最后才判为阳性。如梅毒的诊断，首先有梅毒快速血浆反应素（RPR）试验，然后将所有阳性者再用荧光密螺旋体抗体吸收（FTA-ABS）试验。串联提高了特异度，可以减少误诊率，但却增高了漏诊率。联合灵敏度（串联）A灵敏度B灵敏度 联合特异度（串联）A特异
15、度（A特异度）B特异度临床工作中遇到以下情况，可以用串联方法。1）不必迅速作出诊断；2）目前对该病的几种诊断方法特异度不太高；3）必须做某些昂贵或不安全的试验；4）当误诊一例带来许多麻烦或不必要经济损失时。,39,复合试验,并联、串联诊断指标进行合理组合再用于诊断。根据指标的性质与质量的高低，将指标有串联有并联结合起来应用，以达到较好的结果。比如有三项指标，可定为有两项阳性判断为阳性，或第一项阳性再加上任何一项阳性可判断为阳性，否则诊断为阴性。,40,5建立专科门诊。6转诊和会诊。7高危人群或有特殊临床表现人群。,41,五、诊断试验研究的评价标准,是否与金标准进行同步独立盲法比较；研究对象的来
16、源与构成情况是否清楚；样本含量是否足够；对“正常”值的定义是否准确、合理；诊断试验的评价指标是否合适；诊断试验的可靠性高低；作为整组诊断试验的组成部分的试验应检测其贡献率；是否详细介绍具体方法与注意事项；是否进行效用分析与适用性分析。,42,1.是否与金标准进行同步独立盲法比较,判断诊断试验真实性的最好方法，是将所考核的诊断试验结果与“真实”情况(“金标准”)进行比较。待评价诊断试验或指标应与金标准同步盲法（独立）测量与判断。阅读诊断研究文献时，首先要检查文章的作者是否对每一位被研究对象在进行所考核的诊断试验时，都采用了合适的金标准，并独立判定结果。,43,2.研究对象的来源与构成情况是否清楚
17、,研究对象来自哪类哪级医院，其验前概率（患病率）差别很大，从而影响试验结果对疾病的预测值。病例组是否包括该病的各种不同临床类型病人（轻、中、重；早、中、晚期；典型的、非典型的；有、无并发症；治疗过、未治疗过等）。对照组是否包括了确实无该病的其他病例，并且应包括易与该病相混淆的其他疾病病人。,44,3.样本含量是否足够,除按公式计算外，根据经验与大家默认的要求，每组样本应不少于30例。,45,4.对“正常”值的定义是否准确、合理,对“正常值”的定义直接影响诊断试验的敏感度、特异度等指标和新诊断实验本身的真实性及其应用价值，正常值和诊断阈值的确定是否合理和可靠。,46,5.诊断试验的评价指标是否合
18、适,诊断试验的评价指标应采用真实性（灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、正确诊断指数）、似然比（阳性、阴性似然比）、预测值（阳性、阴性预测值）及ROC曲线等。是否仅简单计算两组的集中趋势及其变异系数或率及其标准误，并进行相应的t检验或2 检验。,47,6.诊断试验的可靠性高低,是否严格控制试验条件和观察者变异范围，并详细报道。可靠性评价是否根据数据类型分别采用个体内相关系数、Kappa系数、Kendall相关系数等指标。,48,7.作为整组诊断试验的组成部分的试验应检测其贡献率,如果是复合诊断试验，是否每一个试验的敏感度和特异度等重要指标都进行了测量，对联合试验研究中每一个单独的诊断试验进行全面评价，才能准确判断联合试验的真实性，并为读者提供了解及应用这些试验的客观依据。,49,8.是否详细介绍具体方法与注意事项,新的诊断试验能被迅速普及应用才能产生社会效益，使更多的病人得到及时正确诊断和治疗，因此，是否详细介绍诊断试验的操作步骤、仪器设备、试剂、试验条件、注意事项等，利于他人重复或应用。,50,9.是否进行效用分析与适用性分析,诊断试验的实用价值是否予以描述，是否对新的诊断试验有效性、有无不良反应、可能带来的社会经济效益、安全性、病人能否接受等作出实事求是的评价。,51,谢谢!,52,
